CURSO DE: "LAS ENFERMEDADES OSEAS NOCION Y CONCEPTOS MOLECULARES PROFUNDIZADOS"

quinta entrega....... FUNCIONALIDAD RENAL DEL CALCIO: Metabolismo del Calcio A fin de simplificar la comprensión del metabolismo del calcio, es necesario establecer la presencia de tres universos diferentes pero interrelacionados; ellos son: a) el balance total del calcio en el organismo, b) el equilibrio en la concentración del calcio en el espacio extracelular (espacios intersticial y vascular) y c) la regulación del  nivel de calcio intracelular y los mecanismos bioquímicas involucrados. Balance de calcio total en el organismo El calcio total del organismo, resulta del balance entre la ingesta y la excreción, tanto intestinal como urinaria. En el equilibrio el balance es igual a cero. Esta situación se da en los sujetos  sanos en edad adulta. En cambio los niños, adolescentes sanos y mujeres gestantes se encuentran en balance positivo, mientras que en la vejez ocurre balance negativo. El tejido óseo contiene el 99% del calcio total del organismo, mientras que el calcio intracelular representa el 1% y el calcio extracelular 0.1% (1), por esta razón es que todas las enfermedades óseas que se caracterizan por descalcificación o calcificación defectuosa, se acompañan o son producto de un balance negativo de calcio. Las enfermedades óseas que se acompañan de balance negativo de calcio pueden ser apreciadas en el cuadro Nº 1. Las causas de raquitismo y osteomalacia se enumeran en el cuadro Nº 2, mientras que las causas de osteoporosis son presentadas en el cuadro Nº 3. La ingesta normal de calcio varía entre 500 a 1,000 mg de calcio elemental en 24 horas. El rol de la función excretora renal, en el balance de calcio es el de una regulación fina, eliminándose entre 100 y 200 mg en 24 horas, mientras que por vía fecal la excreción es del orden de 400 a 800 mg al día. (Figura Nº 1). La absorción intestinal de calcio es activa, siendo promovida por la vitamina D activa, sin embargo existe un mecanismo intrínseco de saturación que limita en forma importante la absorción de calcio, en situaciones de una ingesta exagerada (4). Esto puede ser observado en la figura Nº 2. En el riñón, el calcio iónico atraviesa libremente el filtro glomerular, de tal manera que en una persona adulta se filtra alrededor de 10,000 mg de calcio en 24 horas. El calcio filtrado es reabsorbido principalmente en el túbulocontorneado proximal, siguiendo una gradiente establecida por la reabsorción de NaCl. Sin embargo la reabsorción de calcio de acuerdo a las necesidades fisiológicas ocurre en el túbulo contorneado distal, donde se reabsorbe activamente por acción de la paratohormona (PTH), y vitamina D (5). El espacio extracelular comprende a los espacios vascular e intersticial. En relación al calcio existe diferencia entre éstos dos espacios debido a la presencia de proteínas en el intravascular, principalmente albúmina que liga al calcio haciéndola no ionizable ni difusible. En cambio, el calcio libre (iónico), tiene concentraciones idénticas en ambos espacios, representando aproximadamente el 55% del calcio sérico total. La concentración de calcio sérico mantiene niveles de variación muy pequeños, aún bajo condiciones de sobrecarga de calcio importante. Pero, en circunstancias de alteración del nivel de proteínas plasmáticas (disminución o elevación), el calcio sérico puede variar significativamente, sin embargo el nivel de calcio iónico, permanece casi invariable, tal como fue descrito por McLean y Hastings (6) (Figura Nº 3). La producción y liberación de PTH, está regulada por la concentración de calcio iónico, bajo un sistema de retroalimentación negativa, es decir que descensos del nivel de calcio iónico promueven la síntesis y liberación de esta hormona, siendo a su vez, el principal mecanismo de regulación del nivel de calcio en el extracelular. La PTH cumple su acción a través de 3 mecanismos: incrementando la reabsorción tubular de calcio en el riñón, incrementando la reabsorción ósea y aumentando la síntesis de 1,25 (OH)2  Colecalciferol (Vitamina D activa), a nivel renal, la que determina una mayor absorción de cal cio a nivel intestinal. La calcitonina, parece no tener ningún efecto fisiológico, en la regulación de los niveles de calcio sérico. Las causas diversas de hipercalcemia e hipocalcemia, se mencionan en los cuadros Nº 4 y Nº 5. Las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia y la hipercalcemia, son similares sea cual fuere la causa y en ambos casos depende de los niveles de calcio iónico y de la cronicidad de los niveles anormales. Se debe resaltar que las manifestaciones clínicas abarcan a todos los órganos y tejidos, tal como podemos apreciar en los cuadros Nº 6 y Nº 7. Los niveles normales de calcio intracelular oscilan entre los 100 y 200 nanomoles (10-7  molar), en tanto que a nivel extracelular está en concentraciones de 1’000,000 nanomoles (10-3 molar). Esta gradiente tan significativa se mantiene en condiciones normales por una relativa impermeabilidad de la membrana celular al calcio, existiendo además dos mecanismos de bombeo activo de calcio hacia el exterior de la célula, ambos con consumo de ATP, uno de ellos intercambia Ca++ con H+ y el otro Na+ con Ca++ (7). La permeabilidad de la membrana celular al calcio extracelular está mediada por los siguientes tres mecanismos: variación en el voltaje de la membrana (músculo y sinapsis), activación de receptores de la membrana celular que abren o activan los canales de calcio (hígado, glándulas endocrinas y exocrinas) y apertura o activación  de canales de calcio controlados o regulados por segundos mensajeros intracelulares. La concentración iónica de calcio intracelular está regulada por la presencia de proteínas específicas, que son activadas ante un incremento en la concentración de este ión. Estas proteínas son: la troponina C a nivel del músculo estriado y cardiaco, la que al ser activada promueve el acoplamiento de las moléculas de actina y miosina generando la contracción muscular y la calmodulina, una proteína de presencia casi universal en todos los tejidos, que al ser activada por una elevación en el nivel de calcio intracelular, inicia la activación de fosforilasas generando una cadena de activación metabólica que tiene como resultado el efecto específico del tejido en cuestión, por ejemplo, la glicogenolisishepática. (7) Los sistemas mensajeros del calcio intracelular y el de AMPc interactúan de diversas maneras en los diferentes tejidos, sean activados por un receptor común o por receptores diferentes. La interacción entre ambos sistemas se resume en el cuadro Nº 8. (8) El sistema mensajero del calcio intracelular promueve además la activación de la fosfolipasa A2 que es la enzima desencadenante  de la síntesis de prostaglandinas, a partir de fosfolípidos que generan ácido araquidónico. Este efecto se da aunada a la participación del AMPC de manera antagónica, en la activación plaquetaria (8), en tanto que la activación sumada del calcio intracelular a la del sistema de prostaglandinas parece jugar un rol determinante en la acción dela GnRH para liberar gonadotrofinas (Figura Nº 4). La principal organela que regula la concentración del calcio intracelular, es el retículo endoplasmático; el retículo sarcoplásmico lo es en el tejido muscular estriado y cardiaco. Estos liberan calcio principalmente bajo el estímulo de segundos mensajeros, tal como el inositol trifosfato (IP3). Las organelas reacumulan calcio activamente, al cesar el estímulo (10) (Figura Nº 5). La vía del fosfoinositol como mediador en el sistema de mensajeros intracelulares es lasiguiente:un estímulo externo (i.e.hormona) → acoplamiento al receptor de membrana específico → activación de la proteína G de la membrana → activación de la enzima fosfolipasa C →  efecto sobre difosfoinositol de la membrana, liberando por un lado inositol trifosfato (que fluye al citosol y estimula al retículo endoplásmatico o sarcoplásmico produciéndose liberación de calcio al citosol) y por otro lado liberando Diacilglicerol, la que permanece en la membrana activando a la proteína kinasa C, (incrementando el flujo bidireccional de calcio a través de la membrana celular (11). La acción de la proteína kinasa C sobre la membrana celular, permite una reacción celular más prolongada y otorga una suerte de memoria intracelular para poder reactivar una determinada función al recibir un nuevo estímulo (12). La mitocondrias tiene una función capital en la acumulación de calcio, bajo situaciones extremas de sobrecarga intracelular. Estas llegan a acumular concentraciones de calcio que van de 500 a 10,000 nM (10 a 100 veces la concentración de calcio en el citosol), en forma de fosfatos. Una sobrecarga excesiva de las mitocondrias por el calcio lleva al desacoplamiento de la función de fosforilación oxidativa, es decir trastorna la función respiratoria de la célula. Esta situación se da en forma uniforme en todos los tejidos a los cuales se les depriva significativamente de oxígeno, incluso una forma de definir la muerte tisular utilizando la microscopia electrónica, es la de hallar depósitos de fosfato de calcio cristalizados dada la superación de los mecanismos físico-químicos de solubilización del calcio intramitocondrial (13). El sistema mensajero del calcio intracelular, tiene un rol central en todos los tejidos estudiados. Actúa como  mediador en la contracción muscular, tanto del músculo liso como del estriado; como mediador en la reacción de acoplamiento entre el estímulo y la secreción glandular, en glándulas endocrinas y exocrinas (14); es el mediador en la activación para la producción de sustancias neuroendocrinas; en la transmisión sináptica induciendo la liberación de acetilcolina; en los procesos de glucogenolisis y gluconeogénesis en el hígado, en el transporte y secreción de líquidos y electrolitos a nivel intestinal y renal; finalmente actúa en el crecimiento celular como intermediario en la acción de los factores de crecimiento (7). Por lo expuesto, no debe llamar la atención que las alteraciones en la regulación del calcio intracelular, sean parte de la fisiopatología de muchas enfermedades, tales como la hipertensión arterial, el asma bronquial, alteracionesplaquetarias en la coagulación, enfermedades de la motilidad intestinal, diabetes mellitus del adulto y alteraciones en el crecimiento celular entre otras (7). Desde el punto de vista farmacológico, el conocimiento de la fisiología del calcio intracelular, ha llevado al desarrollo de sustancias que bloquean selectivamente los canales de calcio de la membrana celular y al hacerlo disminuyen las respuestas titulares características. De esta manera, se utilizan en la práctica médica como tratamiento del espasmo coronario, la hipertensión arterial, la taquicardia supraventricular, la migraña, el fenómeno de Raynaud y la hemorragiasubaracnoidea; además de estar en investigación su uso en el asma, la diarrea colónica de causa emocional, desórdenes de la motilidad esofágica, hiperactividad del miometrio precediendo al aborto, eyaculación prematura e incontinencia urinaria (13). Algunos compuestos psicoactivos de uso en la terapia de la esquizofrenia, parecen tener como acción fundamental bloquear canales de calcio, además de su acción antidopaminérgica, tal como es el caso de las difenilbutilpiperidinas (15). Los digitálicos, actúan a través de un incremento en la concentración del calcio intracelular, que resulta por el bloqueo de Na-K ATP asa de la membrana celular del miocardio (10). La loperamida y eldifenoxilato, tienen efecto bloqueador de los canales de calcio a nivel de la musculatura lisa intestinal, produciendo un efecto de inhibición (15). Se puede concluir afirmando que el conocimiento de estos mecanismos del control intracelular del calcio a nivel de todos los tejidos, va a dar lugar al desarrollo farmacológico de compuestos que de tener propiedades específicas, facilitarán el manejo terapéutico de muchas enfermedades. El hueso-riñón en el control del fósforo sérico y la mineralización ósea. El eje hueso-riñón ha sido pensado como un mecanismo por el cual el esqueleto se comunica con el riñón para coordinar la mineralización de la matriz extracelular ósea con el manejo renal del fosfato. Osteoblastos / osteocitos están bien preparados para coordinar las homeostasis sistémica de fósforo y la mineralización ósea, ya que ellos expresan todos los componentes implicados en un posible eje hueso-riñón, incluyendo al PHEX, FGF-23, MEPE, y DMP1. Los efectos autocrinos de proteínas de la familia SIBLING como MEPE y DMP1 sobre los osteoblastos podrían regular la producción de proteínas de matriz extracelular que intervienen en la mineralización. El riñón provee uno de los efectores de este eje que regula el balance de fosfato a través de la expresión apical de los cotransportadores sodio/fosfato NaPi-IIa y NaPi-IIc en el túbulo proximal. Central en este eje es el FGF-23, producido por los osteoblastos que tiene acciones fosfatúricas sobre el riñón. Cuando se descubrió que el FGF23, la primera fosfatonina era de origen osteoblástico/osteocitico, quedó establecido el eje hueso-riñón. Probar definitivamente la existencia de este eje hueso-riñón y definir exactamente su rol fisiológico requerirá de investigaciones adicionales. Regulación del balance sistémico de fósforo La homeostasis sistémica del fósforo (Pi) es regulada dentro de un estrecho límite. Esto resulta de la compleja interacción entre la absorción intestinal regulada de fósforo de la dieta, su distribución dentro del organismo (principalmente en el hueso y el músculo) y la excreción renal estrechamente controlada. Todos estos procesos dependen de moléculas clave llamadas transportadores de fosfato sodio dependientes de tipo II (NaPi II, SLC34) . Dos subtipos de estos transportadores, el NaPi-IIa y el NaPi-IIc se encuentran expresados casi exclusivamente en los riñones, mientras que en el intestino, el paso limitante de la absorción está dado por el trasportador NaPi-IIb. Las isoformas renales NaPi-IIa y el NaPi-IIc se encuentran localizadas en el ribete en cepillo de la membrana apical del túbulo proximal que controla la reabsorción del 75 al 80 % de fosfato filtrado. La importancia de los cotransportadores renales en la excreción urinaria de fosfato y el control de la homeostasis sistémica de fósforo se ve destacada por el hecho de que la ablación genética del NaPi-IIa en un modelo de ratón reduce la reabsorción renal de fosfato en un 70 % llevando a hipofosfatemia . Más llamativo es todavía el fenotipo clínico de pacientes con mutaciones en el gen SCL34A3 que codifica el NaPi-IIc. Los pacientes sufren de una forma de raquitismo hipofosfatémico hereditario asociado a hypercalciuria (HHRH). En esta enfermedad hay una pérdida masiva renal de fosfato que induce hipofosfatemia . La hipofosfatemia gatilla el incremento compensador en la actividad de la 1 alfa hiroxilasa con aumento de la síntesis de calcitriol, que a su vez estimula la absorción de fósforo y calcio por el intestino. El calcio en exceso absorbido a nivel intestinal es excretado por vía renal causando nephrolithiasis y nephrocalcinosis. Estos pacientes sufren también de raquitismo y osteomalacia. Por lo tanto, la regulación de la homeostasis sistémica de fósforo se produce primariamente controlando el número de cotrasportadores NaPi IIa y Na Pi IIc presentes en la superficie del ribete en cepillo del túbulo proximal. Visión clásica de la regulación del balance del fósforo En la visión clásica las principales hormonas conocidas que regulan el metabolismo del fósforo son la PTH y el 1,25(OH)2D3 1- La PTH inhibe la reabsorción renal de fosfato al producir la rápida internalización del cotrasportador NaPi IIa y promover su degradación a nivel lisosomal. A su vez, las elevaciones crónicas de PTH modulan el ARNm y la proteína del NaPi IIa. La PTH también, indirectamente, incrementa la absorción intestinal de Pi al estimular la síntesis de 1,25(OH)2D3. El fósforo tiene un efecto de estimulación directo sobre la secreción de PTH. 2- 1,25(OH)2D3 o calcitriol incrementa la absorción intestinal y la reabsorción renal de Pi. El Pi extracelular regula 1 alfa-hidroxilasa renal que controla la síntesis de 1,25(OH)2D3. Las fosfatoninas Recientemente ha surgido una nueva clase de reguladores del control sistémico de la homeostasis del fósforo llamados fosfatoninas, que establecen un nexo directo de comunicación entre el metabolismo óseo y el manejo renal del fosfato. El conocimiento de esta nueva clase de reguladores del balance de fósforo surgió de la observación de que existe un grupo de condiciones patológicas en las cuales los niveles de fósforo están alterados sin una modificación significativa en las concentraciones de PTH, 1,25(OH)2D3 y calcio, lo cual es incomprensible según el esquema clásico de regulación del fósforo. Estas enfermedades que se caracterizan por hipofosfatemia, hiperfosfaturia y mineralización ósea defectuosa, incluyen a la hipofosfatemia ligada al X (XLH), el raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR), su forma recesiva (ARHR) y la osteomalacia inducida por tu-mores (TIO). La evidencia a favor de la existencia de factores sistémicos que regulaban el metabolismo del fósforo provino, en primera instancia, del síndrome de osteomalacia tumoral (TIO). En este síndrome, producido por pequeños tumores mesenquimáticos que causan pérdida renal de fosfato y osteomalacia, las alteraciones desaparecen con la resección del tumor, sugiriendo una base humoral para el efecto hipofosfatémico. Por otro lado, el estudio del ratón Hyp, que es un modelo del trastorno humano hipofosfatemia ligada al X (XLH). Se puede inducir pérdida renal de fosfato en un ratón normal al ponerlo en parabiosis con un ratón Hyp y también cuando el riñón de un ratón normal es trasplantarlo en un ratón Hyp, indicando, esto también, la existencia de un factor circulante en este ratón mutado. Se han identificado diferentes moléculas como fosfatoninas como el factor de crecimiento 23 (FGF 23) el FGF 7, el MEPE y el sFRP4. Su potencia como agentes fosfatúricos se ha demostrado tanto in vitro como in vivo. Entre ellos se destaca el FGF 23 que ha recibido la mayor atención por el hecho de que este factor se ha establecido como el más potente regulador sistémico del balance de fósforo. El significado biológico del FGF 23 se ha establecido principalmente a través de estudios genéticos en pacientes con formas hereditarias y adquiridas de trastornos de la homeostasis del fósforo que han sido subsecuentemente confirmadas en varios modelos de ratones. Factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23) El cuadro que surge es que el FGF 23 disminuye la reabsorción renal de fósforo actuando sobre la expresión renal de cotransportadores NaPi tipo II. En forma simultánea el FGF 23 inhibe la expresión compensatoria de la 1 alfa hidroxilasa renal, que produciría un aumento de calcitriol (que normal-mente ocurre por la hipofosfatemia). También au-menta la expresión de la 24 hidroxilasa que convierte al calcitriol en un metabolito más hidrofílico y de menor actividad (Figura 1)  Figura 1: Acciones del FGF23 El FGF 23 ha sido identificado como el último miembro de la familia de los factores de crecimiento fibroblástico, perteneciendo a la subfamilia del FGF 19 junto al FGF19 y al FGF21. El FGF 23 es sintetizado principalmente por los osteoblastos/ osteocitos y se encuentra expresado en forma abundante en los tumores que causan TIO y en los osteocitos patológicos presentes en la displasia poliostótica fibrosa (o síndrome de McCune-Albright). En cuanto a su estructura molecular el FGF 23 tiene dos porciones: la porción N-terminal que abarca un péptido señal (del aminoácido 1 al 25) y una porción común a los otros factores de crecimiento fibroblástico hasta la arginina ubicada en posición 176; y una porción carboxilo terminal de 71 aminoácidos. Esta última porción es específica del FGF 23 y une al heparan sulfato y al receptor del FGF 23. El FGF 23 es procesado proteolíticamente entre la arginina 179 y la serina 180. La secuencia de aminoácidos justo antes del sitio de procesamiento es arginina 176-X-X-arginina 179. Esta secuencia es reconocida por proproteína convertasas del tipo subtisilina como la furina. Los estudios in vivo han demostrado que sólo el FGF completo no procesado es el que posee la actividad biológica de reducir el fósforo sérico. Mecanismo de acción del FGF23 Los miembros de la familia de los FGF se unen a varios receptores específicos (FGFRs). Los FGFRs pertenecen al tipo I de receptores transmembrana de fosfotirosisa Kinasa. Hay por lo menos cuatro genes que codifican los FGFRs, FGFR1-4. El splicing de estos genes producen, a su vez, varios subtipos de receptores. Los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG) también actúan como cofactores y conforman un complejo ternario FGF:FGFR:HSPG de señalización que se necesita para la activación del receptor. Los estudios in vitro indican que el FGF23 puede activar FGFR1c,3c y 4c. Hasta ahora todavía no está resuelto cuál es el receptor de FGF23 fisiológicamente relevante. Existe la posibilidad de que el FGF23 tenga un nuevo tipo de receptor. Ésto depende de la observación de que ni la activación ni la inactivación de los FGFRs conocidos resulta en hipo o hiperfosfatemia. El Klotho es una proteína transmembrana de un solo paso con homologías con las B-glucuronidasas que, recientemente se ha demostrado, se requiere para que la activación del receptor del FGF23 se haga efectiva. Los ratones con deficiencia de Klotho tienen un fenotipo casi idéntico al de los ratones nulos para FGF23. El cofactor Klotho parece ser indispensable para que el FGF 23 actúe y por lo tanto le imparte especificidad a las acciones del FGF23. La coexpresión Klotho-FGFR define la especificidad tisular de los efectos del FGF23. Mientras que los FGFRs están ampliamente expresados en muchos tejidos, la expresión del Klotho es muy limitada en riñón, glándulas paratiroideas, glándula pituitaria y plexo coroideo que serían los posibles blancos del FGF23. En contraste, la ausencia de Klotho en hueso, pulmón, hígado, piel, bazo, intestino delgado y glándulas adrenales sugiere que estos tejidos no son blanco del FGF23. Es más, en estudios recientes en roedores se ha demostrado que las respuestas funcionles al FGF 23 recombinante se limitan a los riñones, las paratiroides y la glándula pituitaria. Regulación del FGF 23 y del eje hueso-riñón El FGF23 necesita ser regulado para adaptar su expresión a su función reguladora del balance de fósforo. Cada sistema regulatorio requiere de mecanismos de feedback que previenen las reacciones excesivas de los sistemas y permiten integrar varios estímulos. Desde una perspectiva fisiológica, sería apropiado que las concentraciones del FGF23 fueran reguladas por el ingreso dietético de fósforo y por las concentraciones de fósforo sérico. Cuando las concentraciones séricas de fósforo están elevadas, debería esperarse que las concentraciones de FGF23 se elevaran, y lo opuesto debería ocurrir cuando las concentraciones séricas de fósforo disminuyen. Sin embargo, en humanos, las alteraciones a corto plazo en el ingreso dietético de fósforo no parecen influenciar las concentraciones de FGF23. Larsson y col. alimentaron individuos con dietas normales, altas o bajas de fosfato por 72 horas. Las concentraciones de FGF23 no cambiaron sustancialmente en este estudio, sugiriendo que el fósforo dietético no regula la concentración de FGF23. En un estudio subsecuente  se administraron dietas altas y bajas de fósforo a humanos con cambios concomitantes en el calcio dietético con el objeto de minimizar los cambios en la PTH. En ninguno de estos dos estudios fueron evaluados los cambios del fosfato urinario para determinar si los cambios temporales en la excreción renal de fosfato se correlacionaban directamente con los cambios temporales en el FGF23. El FGF 23 ejerce algunos de sus efectos sobre la homeostasis del fósforo a través de la regulación de la síntesis 1,25(OH)2D3 o calcitriol. Ésto ocurre por la represión del paso final de activación de la vitamina D, la 1 alfa hidroxilasa del túbulo proximal del riñón. La inactivación selectiva del receptor de vitamina D (VDR) en condorcitos ha provisto los elementos que sugieren una potencial asa de feedback. En estos animales el fósforo y la vitamina D están elevados. Se encontró que la pérdida del VDR en los condorcitos reducía la expresión de FGF 23 en osteoblastos. Esta disminución del FGF 23 liberaba la represión de la 1 alfa hidroxilasa del riñón, incrementando el 1,25(OH)2D3, y la expresión de los cotransportadores renales de fósforo NaPi-IIa y c. Por lo tanto, el FGF23 parece ser una hormona contrarregulatoria del calcitriol. La catividad transcripcional del gen del FGF23 ha sido estudiada usando el promotor de FGF23 in vitro y en un modelo murino de promotor-reportador creado al sustituir el exón 1 por proteína fluorescente verde. Con respecto a los factores sistémicos, sólo la 1,25 (OH)2D3 mostró estimular directamente incrementando en una forma dosis dependiente la actividad del promotor del FGF23 en osteoblastos a través del elemento respondedor de vitamina D. Ni el calcio, ni el fósforo ni la PTH demostraron estimular los niveles de ARN mensajero de FGF23 o la actividad del promotor de FGF23 en cultivos de osteoblastos, a pesar de que estos factores se han asociado en forma variable a incrementos en los niveles circulantes de FGF23. Como mencionamos más arriba, otra de las enfermedades hereditarias que producen hipofosfatemia es la XLH, raquitismo/osteomalacia hipofosfatemiaco ligado al X. Ésta es la forma más frecuente de raquitismo/osteomalcia resistente a la vitamina D. Esta enfermedad presenta mutaciones inactivadoras del gen PHEX (del inglés Phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome). A pesar de que los productos del gen PHEX muestran homologías con otras endopeptidasas  como la NEP (neutral endopeptidase), la enzima conversora de endoltelina 1 y el antígeno Kell, estos productos no parecen clivar al FGF 23. Sin embargo los niveles de FGF 23 están elevados en la mayoría de los pacientes con XLH. El ratón HYP, un homólogo murino del XLH también presenta niveles elevados de FGF23 comparados con los ratones salvajes. La expresión del FGF 23 está aumentada en el hueso de los ratones Hyp, pero se desconocen los mecanismos por los cuales esto ocurre. Cruzando ratones Hypcon ratones ablacionados (null) para FGF23, se ve que la mutación Hyp no causa hipofosfatemia en los ratones en la ausencia del FGF23. Por lo tanto, las mutaciones del gen PHEX aumentan la expresión del FGF23 en hueso y los niveles circulantes de FGF23 causando hipofosfatemia tanto en los pacientes con XLH como en los ratones Hyp. Recientemente, se han publicado dos estudios independientes sobre una nueva enfermedad monogénica, el raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo (ARHR), en la cual se detectaron mutaciones en un nuevo gen, el que codifica la proteína DMP 1 (dentin matrix protein 1). Esta enfermedad afecta la regulación sistémica de fósforo con reminiscencias de la XLH y del raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR): hipofosfatemia, raquitismo/osteomalacia valores inapropiadamente normales de 1,25(OH)2D3, PTH normal y valores normales de calcio urinario. La DMP1, es un miembro de la familia de glicoproteínas acídicas extracelulares secretadas llamadas SIBLING (Small Integrin-Binding Ligand, N-linked Glycoprotein) que también incluye a la sialoproteína ósea (BSP, bone sialoprotein), dentina sialofosfoproteína (DSPP, dentin sialophosphoprotein), osteopontina (OPN), y la fosfoglicoproteina de matriz extracelular (MEPE, matrix extracellular phosphoglycoprotein). Esta proteína está altamente expresada en los tejidos mineralizados, especialmente en osteoblastos y osteocitos. In vitro, los péptidos de la DMP1 pueden promover la mineralización dependiendo del grado de fosforilación, el tamaño del péptido, y la concentración. La delección de DMP1 en ratones resulta en un fenotipo óseo hipomineralizado. Hasta el presente no ha habido demostración de que la DMP 1 afecta en forma directa el manejo renal del fósforo. MEPE, otra proteína SIBLING relacionada a la DMP1, está elevada en el ratónHyp y otros trastornos hipofosfatémicos. La administración de un péptido derivado del MEPE, el ASARM (acidic serine-aspartate rich MEPE-associated motif) causa fosfaturia e inhibe la mineralización ósea en ratones, sugiriendo que la MEPE también juega un papel en homeostasis del fósforo. Estudios recientes han encontrado que MEPE se une en forma específica al PHEX in vitro, e inhibe las actividades enzimáticas del PHEX en una forma dosis-dependiente. Los cultivos de largo plazo de células del estroma óseo suplementadas con el péptido ASARM-PO produjeron una significativa elevación de los trascriptos de FGF23 y una inhibición de la mineralización. Estos hallazgos sugieren que el MEPE inhibe la mineralización y la actividad del PHEX que lleva a un incremento en la producción de FGF23. Resumiendo, MEPE y DMP1 están predominantemente expresadas en los osteocitos donde respectivamente inhiben o inducen mineralización ósea (ver Figura 2). A su vez estas dos proteínas regulan la expresión del FGF 23: MEPE inhibiendo la actividad de la ectoenzima PHEX que clivaría algún factor (factor X) que disminuye la expresión del FGF 23 y DMP1 inhibiendo directamente la expresión del FGF 23. Así cuando MEPE inhibe la mineralización, au-menta la producción de FGF 23 para producir fosfaturia, ya que el fósforo no se necesita para la mineralización. Por el otro lado cuando DMP1 aumenta, se estimula la mineralización y se reduce la producción de FGF 23, ya que se necesita conservar el fósforo para favorecer la mineralización. Figura N2: Eje hueso-riñón EL MAGNESIO El magnesio es un ion fundamentalmente intracelular. En el plasma circula el 1% del magnesio corporal total (55% en forma iónica, 20% unido a proteínas y el resto formando complejos con aniones). En el tejido óseo mineralizado se encuentra un 70%. Absorción intestinal del magnesio Al ser un componente celular, la ingesta de magnesio es proporcional al contenido calórico de la dieta. Se absorbe en proporción variable, por poder formar quelatos con aniones de la dieta (fosfatos). Su absorción no está regulada por la vitamina D. Magnesio óseo El hueso es el principal depósito de magnesio, aunque su contenido total, unos 18 g, esté muy alejado del contenido en calcio y fósforo. Sin embargo, el líquido intersticial del tejido óseo, muy rico en minerales, puede tener un papel en la reposición del magnesio, como en la respuesta rápida frente a la acidosis, sin precisar mediación celular. Manejo renal del magnesio Pese a que la mayor parte del magnesio circulante es ultrafiltrable, el 95% del mismo es reabsorbido a nivel del túbulo renal, siendo el riñón el principal responsable de la regulación de los niveles de magnesio en el estrecho margen de sus valores de normalidad (1,8-2,2 mg/dl). La hipercalcemia, la depleción de fosfatos y la expansión de volumen disminuyen la capacidad de reabsorción. La aldosterona y la PTH también modulan la excreción renal de magnesio Balance general del magnesio Aunque el esquema es similar al del calcio y el fósforo, en este caso el reservorio también está constituido por tejidos blandos. Aunque la regulación de la cinética del magnesio no está tan clara como en el caso del calcio y el fósforo, circunstancias que aumentan los niveles de calcio y fósforo promoverían una pérdida renal de magnesio. El magnesio se ha involucrado en el mecanismo de sensor del calcio de la PTH y, a través de la misma, participaría de la regulación del calcio, siendo la hipomagnesemia una de las causas de hipocalcemia. Magnesio en la dieta El magnesio es un mineral indispensable para la nutrición humana. Funciones    El magnesio cumple diversas funciones metabólicas y juega un papel importante en la producción y el transporte de energía. También es útil en la contracción y la relajación muscular. Este mineral participa en la síntesis de las proteínas y toma parte en el funcionamiento de ciertas enzimas en el organismo. Fuentes alimenticias La mayor parte del magnesio proviene de los productos vegetales, en especial, los de hoja verde. Otros alimentos que son buena fuente de magnesio son los productos de soja como la harina y el queso de soja; las legumbres y semillas; las nueces como las almendras y los anacardos o castañas de acajú; los granos enteros como el arroz integral y el mijo; las frutas como los bananos, albaricoques o damascos secos y el aguacate o palta. Efectos secundarios  Los síntomas tóxicos producidos por el consumo elevado de magnesio no son muy comunes debido a que el organismo elimina las cantidades en exceso. Dicho exceso de magnesio se produce casi siempre cuando se suministra como medicamento. La deficiencia de magnesio es poco común y los síntomas son, entre otros, debilidad muscular, fatiga, hiperexcitabilidad y somnolencia. La deficiencia de magnesio puede afectar a los pacientes alcohólicos o a las personas cuya absorción de magnesio ha disminuido debido a una cirugía, quemaduras severas o problemas con la mala absorción (absorción insuficiente de nutrientes en el tracto intestinal). Asimismo, ciertos medicamentos o niveles sanguíneos bajos pueden estar asociados con la deficiencia de magnesio. Los síntomas de la deficiencia de magnesio se dividen en tres categorías: Los primeros síntomas son, entre otros, la irritabilidad, la anorexia, la fatiga, el insomnio y los espasmos musculares. Otros síntomas con características más sicológicas son la memoria deficiente, la apatía, la confusión y una habilidad deficiente para el aprendizaje. Los síntomas moderados de deficiencia de magnesio son un latido rápido del corazón y otros cambios cardiovasculares. Los síntomas de deficiencia severos pueden producir hormigueo, entumecimiento, y contracción ininterrumpida de los músculos, junto con alucinaciones y delirio. Recomendaciones   Estos son los requerimientos diarios de magnesio: Niños 1 a 3 años: 80 miligramos 4 a 8 años: 130 miligramos 9 a 13 años: 240 miligramos 14 a 18 años (varones): 410 miligramos 14 a 18 años (mujeres): 360 miligramos Mujeres adultas: 310 miligramos Mujeres durante el embarazo: 360 a 400 miligramos Mujeres en lactancia: 320 a 360 miligramos Hombres adultos: 400 miligramos MAGNESIO Y ENDOCRINOLOGÍA Especulaciones sobre los controles hormonales de la homeostasis magnesiana: Una hipótesis. La deficiencia de magnesio (MD) puede ser latente: es decir sin disturbios en el Mg sanguíneo, el calcio y el potasio intracelular (Ki) o patente, con una rica sintomatología: es decir, con hipomagnesemia, hipocalcemia y un Ki reducido. Estos dos aspectos también se encuentran en el exceso de magnesio. La discrepancia entre estos dos opuestos clínicos nos lleva a postular la existencia de un control de la homeostasis de Mg, eficiente en las formas latentes y deficiente en las formas patentes de los disturbios de Mg. Cuatro glándulas endocrinas, es decir, la medula suprarrenal, la paratiroides , la tiroides y las β-islotes del páncreas están involucradas principalmente en los sistemas de retroalimentación homeostática que regulan ambos los niveles de Mg y las consecuencias humorales de los disturbios del metabolismo de Mg. Es más, la alta estabilidad del Mg2+ intracelular en los tejidos blandos también nos lleva a postular la existencia de mecanismos reguladores de retroalimentación celular. Variaciones paralelas de la secreción de insulina y epinefrina representan los primeros mecanismos conocidos que tienden a mantener una constancia del Mg2+ celular, y, secundariamente, del 3':5' - cíclico adenosina monofosfato (cAMP). Sin embargo, esta regulación involucra 3 tipos de efectos colaterales; es decir en la MD, la hipersecreción de epinefrina-insulina podría inducir: efectos membrana-despolarizantes, calcinosis que promueve el incremento del influjo de P y Ca celular, y un incremento del nivel 3':5'- cíclico guanosina monofosfato (cGMP) - las que son características básicas de la MD celular. Estos efectos colaterales nocivos podrían ser antagonizados por un aumento del influjo de taurina (TA) en la célula, lo cual es de hecho estimulado por una hipersecreción de epinefrina-insulina. El TA- y quizás también el γ-L-glutamil TA, una hormona paratiroidea nueva –podría contrarrestar todos estos efectos colaterales por sus efectos membrana-estabilizantes, Ca-enlazantes y reductores del nivel de cGMP. El TA, a través de estas funciones no especificas, y quizás también a través de una acción especifica tal como una “hormona ahorrativa del Mg”, parece ser un factor importante en la regulación de la homeostasis del Mg. SÍNDROME X El término “síndrome X” describe un conjunto de condiciones que muchos creen es sólo otro nombre antojadizo para las consecuencias de una deficiencia nutricional de largo tiempo, especialmente deficiencia de magnesio. La larga lista incluye: hipertensión, obesidad, colesterol elevado, triglicéridos elevados, y ácido úrico elevado. Este complejo grupo parece ser causado por una perturbación en el metabolismo de la insulina (iniciada por una deficiencia de magnesio), llamada resistencia a la insulina, y eventualmente lleva a la diabetes, angina, y al infarto cardiaco. El “Síndrome X”, según el Dr. Gerald Reaven, quien acuñó el término, puede ser responsable por un gran porcentaje de las enfermedades al corazón y a las arterias que ocurren actualmente. Incuestionablemente, la deficiencia de magnesio es un factor principal en los orígenes de cada una de los signos y síntomas, desde los elevados triglicéridos y la obesidad hasta el perturbado metabolismo de la insulina. RESISTENCIA A LA INSULINA La función de la insulina es abrir lugares en las membranas celulares para permitir el influjo de la glucosa, una fuente de combustible de la célula. Las células que ya no responden a los influjos de la insulina y niegan el ingreso de la glucosa son llamadas “resistentes a la insulina”. Como consecuencia de ello, los niveles de glucosa en la sangre se elevan y el cuerpo produce más y más insulina, no aprovechable. De ésta manera, la glucosa y la insulina alborotan con violencia todo el cuerpo humano, causando daños a los tejidos que resultan en deficiencia de magnesio, un aumento de riesgo de enfermedad al corazón, y diabetes inicial en los adultos. Una de las principales razones por las que las células no responden a la insulina es la falta de magnesio..Algunos estudios demuestran que la resistencia crónica a la insulina en pacientes con diabetes inicial está asociada con la reducción del magnesio; el magnesio es necesario para permitir el ingreso de glucosa a las células.. Estudios adicionales confirman que cuando la insulina es liberada del páncreas, el magnesio en la célula normalmente responde y abre la célula para permitir el ingreso de glucosa, pero en el caso de deficiencia de magnesio combinada con resistencia a la insulina los mecanismos normales simplemente no funcionan.Afortunadamente, mientras más elevados los niveles de magnesio en el cuerpo, mayor es la sensibilidad de las células a la insulina y la posibilidad de revertir el problema. SÍNDROME METABÓLICO CARDIOVASCULAR (SMCV) El Dr. Larry Resnick de la Universidad de Cornell, quien lleva haciendo investigaciones sobre el corazón y el magnesio durante más de veinte años, tiene otro nombre para el síndrome X, s (SMCV), y está más cerca a la verdad cuando dice que esta dolencia se caracteriza por una proporción elevada de calcio con respecto al magnesio. (Recuerde que mucho calcio automáticamente genera una deficiencia de magnesio). Los estadounidenses en general tienen una proporción calcio a magnesio muy elevada en sus dietas y, consecuentemente, en sus cuerpos. Finlandia, que tiene la más alta incidencia de ataques al corazón en hombres de mediana edad en el mundo, también tiene una elevada proporción de calcio con respecto al magnesio en su dieta. La razón en EE.UU. en este estudio se dice que es 3.5 a 1, Finlandia es de 4 a 1. (Con nuestro énfasis dietético en una alta ingesta de calcio sin suficiente magnesio, según la experta en magnesio Dra. Mildred Seelig, pronto tendremos una razón de 6 a 1). Aunque la razón dietética recomendada de calcio a magnesio es de 2 a 1, con el fin de remontar la deficiencia que ya tiene mucha gente con síndrome X, puede que sea necesario ingerir una parte de calcio por una de magnesio en forma de suplemento. DEFICIENCIA DE MAGNESIO Y SÍNDROME X Según el Dr. Resnick, el síndrome X es causado no por niveles de insulina crónicamente elevados sino por un bajo nivel de iones de magnesio – debido a que insuficiente magnesio es la causa de la resistencia a la insulina en primer lugar. Como se ha señalado, la insulina abre las células a la glucosa sólo si las células tienen suficientes cantidades de magnesio, y sin magnesio sobreviene la resistencia a la insulina. Estudios realizados claramente demuestran que los animales privados del magnesio desarrollan resistencia a la insulina, y la población humana tiene el mismo riesgo. Algunos investigadores concluyen que la hipertensión y la resistencia a la insulina pueden ser sólo diferentes expresiones de niveles deficientes de magnesio celular. Todas las variadas condiciones que constituyen el síndrome X o el SMCV tienen similar origen en la deficiencia de magnesio. La deficiencia de magnesio en el síndrome X viene de una combinación de nuestras dietas deficientes en magnesio y una bien documentada pérdida de magnesio en la orina causada por la insulina elevada. Un círculo vicioso causa más pérdida de magnesio, ocasionando a su vez más síntomas del síndrome X. La piedra angular de tanto la prevención como el tratamiento del síndrome X, junto con la dieta, es restaurar el magnesio a niveles normales. Desafortunadamente, para muchos, los estragos de la diabetes, la hipertensión, y el colesterol alto han pasado factura, pero aun entonces, el magnesio tomado junto con medicamentos puede desempeñar un rol beneficioso en el control y reducción de los síntomas. Resumen sobre: trastornos del Calcio, Fósforo y Magnesio La naturaleza dispone de sistemas muy eficientes para conservar constante la cantidad de cationes divalentes en el organismo; por este motivo, la concentración sérica de calcio, magnesio y fósforo varía dentro de un margen muy pequeño en vivo. Lo anterior obedece a que estos cationes participan en un gran número de los fenómenos metabólicos del organismo. El calcio es muy importante en la conducción nerviosa, en la excitabilidad de la placa neuromuscular, es indispensable para establecer el potencial de membrana en las celulas excitables, forma parte del mecanismo secretor de diversas hormonas y de muchas enzimas citioplasmáticas. El fósforo por su parte, es el constituyente más importante de los fosfolípidos de las membramas celulares; es el componente metálico de los nucleótidos de alta energía en las células; en respuesta a hormonas, fosforila la proteinquinasa y algunas enzimas del borde en cepillo. El magnesio es un potente regulador de la acción de la hormona paratiroidea (PTH) pues afecta la respuesta de la adenilatociclasa y es un determinante del mecanismo sensor de calcio en la secreción de PTH; además, es un potente inhibidor de la agregación y el crecimiento de cristales de oxalato de calcio y de otros, en la orina. Todas estas funciones ejemplifican claramente la importancia biológica de estos elementos y explican por qué la naturaleza dispone de un sistema homeostático tan eficaz para su control. Las principales hormonas que gobiernan el metabolismo mineral son: la hormona paratiroidea (PTH), la 1-25-dihidroxivitamina D3 (1-25-D3 o calcitriol) y la tirocalcitonina (CT)  Este sistema esta regulado principalmente por hormonas que genéricamente se han llamado calciotrópicas, cuyos efectos sobre los órganos blanco (riñón , intestino y hueso) determinan el contenido corporal de Ca, Mg y fosfato. Desde el punto de vista endocrino, en este sistema homeostático, las hormonas constituyen el componente modulador y los organos blanco el componente efector (fig.12). Las principales hormonas que gobiernan el metabolismo mineral son: la hormona paratiroidea (PTH), la 1-25-dihidroxivitamina D3 (1-25-D3 o calcitriol) y la tirocalcitonina (CT). La hormona paratiroidea, secretada por las glándulas paratiroides, es un polipéptido de cadena única constituido por 84 aminoácidos (PTH-1-84, 9500 de peso molecular); en la circulación hepática y renal sufre rupturas proteolíticas de su molécula para dar lugar a fragmentos que contienen la región aminoterminal (PTH 1-34), la región media (PTH 44-48),o la región carboxilo terminal (PTH 53-84). Por lo tanto, en la circulación existe una mezcla de fragmentos de la PTH originados de la PTH intacta (1-84). La PTH intacta y la aminoterminal (1-34) tienen actividad biológica equipotente en el riñón; la PTH 1-34 es la única capaz de ejercer acciones biológicas sobre el esqueleto. Figura 12. Esquema integrado del sistema  La 1-25-D3 o calcitriol es una hormona esteroidea derivada de la vitamina D3. La vitamina D3 se produce en la piel o se adquiere de la dieta; en su paso a través del hígado sufre una hidroxilación en la posición 25, la enzima 25-hidroxilasa se encuentra en la fracción microsomal de los hepatocitos y es una enzima muy activa. La 1-25-D3 se hidroxila de la 25-hidroxivitamina D3; esta enzima de la corteza renal (1 -hidroxilasa), está regulada por la PTH, el balance metabólico del fósforo, la hormona del crecimiento y la hormona tiroidea, entre otras. La 1-25-D3, es el más potente de los estímulos fisiológicos para la absorción intestinal de calcio. A dosis fisiológicas, el calcitriol es importante en la mineralización del osteoide y a dosis farmacológicas es un potente estimulador de la actividad osteocítica y osteoclástica. Sus niveles circulantes determinan el ritmo de biosíntesis de la hormona paratiroidea y constituyen una de las asas retroalimentadoras de este sistema hormonal. La calcitonina (CT) es un polipéptido de 32 aminoácidos de cadena única y es el principal producto secretado por las células C o parafoliculares de la glándula tiroides. Se secreta en forma de dímero sin actividad biológica y en la circulación se transforma en monómeros, con actividad biológica. En circunstancias normales la única acción biológica de CT claramente demostrada es la regulación de la calcemia. La calcitonina se secreta en cantidades grandes cuando la calcemia aumenta y vuelve a lo normal cuando la calcemia se normaliza. Farmacológicamente la calcitonina es muy útil para frenar la actividad y disminuir el número de los osteoclastos. Inhibe directamente la reabsorción osteocítica, tiene una serie de acciones en tubo gastrointestmal y analgésicas, que se salen del motivo de este tema. Desde el punto de vista del metabolismo mineral, además de sus acciones esqueléticas, la calcitonina es un regulador de la excreción urinaria de calcio. Organos blanco (Componente efector, figura 12). El primer órgano blanco de estas hormonas, es el esqueleto, principal reserva mineral del organismo. Los procesos de osteoformación y osteodestrucción estan regulados por la acción de hormonas calciotrópicas. La PTH y la 1,25-03 favorecen la reabsorción esquelética (osteodestrucción); por lo tanto, remueven calcio a partir del esqueleto y por eso se les conoce como procalcémicas. La calcitonina, por el contrario, es una hormona que suprime la reabsorción osteocítica y la reabsorción osteoclástica, se opone así a la osteodestrucción y es una hormona anticalcémica. En el adulto la dinámica esquelética se controla por un proceso conocido como remodelamiento. Las hormonas calciotrópicas determinan la actividad remodeladora en respuesta a la demanda biomecánica impuesta por la actividad física y por un numeroso grupo de factores locales de origen humoral. El riñón es el órgano que controla la excreción de estos metales (Ca, fósforo y Mg ) hacia la orina y define su balance corporal. En condiciones normales la excreción urinaria de minerales está determinada por el balance metabólico, la expansión del volumen extracelular y la ingesta de estos elementos. El riñón es el principal productor de la l--hidroxilasa y por lo tanto de la síntesis de la 1-25D3, que a su vez es el más potente promotor de la absorción intestinal de calcio, fosforo y magnesio. Como se dijo previamente, la 1-25-D3 aumenta la actividad del remodelamiento y la mineralizacion esquelética e inhibe el ritmo de biosíntesis y secreción de PTH. El intestino es el sistema encargado de absorber calcio, fósforo y magnesio presentes en el bolo alimentario y en las secreciones entéricas. El proceso de absorción intestinal está determinado por varios factores, a saber: luminales, del borde en cepillo, intracitoplásmicos, membrana basal y lateral, y del intersticio. Esquema Integrado del sistema La homeostasis mineral se mantiene para fines prácticos por la interacción de dos grandes sistemas, a saber: un sistema hormonal que puede considerarse como el componente modulador y en el que la hormona paratiroidea y la vitamina D tienden a conservar minerales y a elevar su concentración en plasma y la calcitonina tiende a disminuir la concentración de los minerales en plasma; un grupo de órganos blanco o componente efector, cuyas principales funciones son: la adquisición de minerales a partir de la dieta, su remoción o almacenamiento en las reservas corporales y su eliminación o conservación en los líquidos corporales. El componente modulador estimula o inhibe la actividad del componente efector, mediante la secreción o no de sus hormonas; la actividad secretora de este componente hormonal determina la concentración intra y extracelular de minerales y por la concentración de las mismas hormonas calciotrópicas. En endocrinología esta interacción se conoce como un sistema retroalimentario o servomecanismo y peculiarmente, en el metabolismo mineral, está constituido por tres componentes: modulador, efector, y regulador (Fig. 12); éste último representado por la concentración de minerales en los fluidos corporales (intra- y extracelulares). Para resumir: cuando la concentración sérica de calcio disminuye (Ca), se produce una respuesta instantánea a nivel de las paratiroides que secretan un pulso de hormona; esta PTH aumentará el recambio esquelético a nivel de la osteolisis y compensará el error (Ca), o sea, elevará la calcemia. Si la hipocalcemia persiste o su corrección es incompleta, se secretará más hormona paratiroidea, lo que a su vez aumentará la reabsorción intestinal y renal de calcio por medio de la producción de 1-25-D3. Si a pesar de ello persiste la hipocalcemia, se estimulará aun más la reabsorción de calcio a partir de la matriz mineral del esqueleto, al activarse los osteoclastos. Las distintas lineas de respuesta a una hipocalcemia aguda son: inmediatas: osteolisis osteocítica y reabsorción tubular de calcio, y tardias: absorción intestinal y reabsorción esquelética. Una vez que la concentración de calcio en suero regresa a lo normal, el sensor de calcio en las paratiroides inactiva la secreción hormonal y mantiene su nivel normal, también conocida como secreción basal. El ritmo de biosíntesis de PTH depende tanto de la actividad secretora como de los niveles producidos de 1-25-(0H)2,D3. Ambos reguladores (señales retroalimentarias o servomecanismos) dependen a su vez de la concentración extracelular de calcio y de la cantidad de hormona paratiroidea circulante. Cuando el calcio sérico aumenta, se secreta calcitonina a la circulación en cantidad suficiente para inhibir la osteolisis osteocítica y favorecer la excreción urinaria de calcio; de este modo, la calcemia retorna a su valor normal. Si la calcemia persiste elevada, la calcitonina inhibe la reabsorción osteoclástica y trata de compensar el defecto; simultáneamente se inhibe la secreción de hormona paratiroidea y se inhibe también la síntesis de 1-25-D3. Estos mecanismos, conllevan a una eliminación mayor de calcio por el riñón, a una disminución del recambio esquelético y a una pobre absorción intestinal del catión, de esta manera la calcemia regresa a los valores normales. Con estos dos ejemplos se pretende ilustrar como se integra el sistema al utilizar tres componentes; el modulador de naturaleza hormonal, el efector, que radica en los órganos blanco (hueso, intestino y ileón) de estas hormonas, y elregulado, o sea, la homeostasis del Ca corporal. Explicamos como la activación de diversos mecanismos, logra la retroalimentacion al sistema modulador para mantener activado el sistema mientras no se corriga el defecto y para inactivarlo cuando se logra el equilibrio. (Fig. 12) DISTRIBUCIÓN Y BALANCE DEL CALCIO, FÓSFORO Y MAGNESIO Alrededor del 99% del calcio corporal se encuentra en el esqueleto. El calcio en el hueso se haya en forma de pequeños cristales semejantes o idénticos a la hidroxiapatita, una estructura cristalina de calcio, fosfatos y iones hidroxilo. El hueso es un tejido con gran actividad metabólica, que depende de un sincicio celular, que a su vez condiciona la remodelacion esquelética. Cerca de 500 mg de calcio pueden ser recirculados por día, por esa unidad de remodelamiento. Una gran variedad de hormonas, vitaminas, factores locales, además de la hormona paratiroidea y la calcitonina influyen terminantemente en el metabolismo y el recambio óseo. El contenido total de fósforo en una persona adulta sana de 70 kg de peso, es aproximadamente de 7.0 g. (23 mol). El 80% está contenido en el hueso, 9% en el sistema músculoesquelético y el resto en las vísceras y el líquido extracelular. Una dieta bien equilibrada provee cerca de un gramo de fósforo cada día. Sin embargo, la ingesta de fósforo varía mucho y tiende a ser más alta en aquellos individuos que consumen grandes cantidades de carne o productos lácteos. Los fosfatos solubles de la dieta, como aquellos que se encuentran en la carne y la leche, se absorben en una forma casi completa en la porción media del yeyuno; aproximadamente el 90% de estos fosfatos se excretan en la orina. En contraste, el fosfato insoluble o no digerible, que está contenido en algunos vegetales, puede no absorberse. Las personas que ingieren una dieta mixta normal excretan en su orina entre el 60 y 90% del fósforo ingerido. El magnesio es el segundo electrolito intracelular más abundante y el cuarto en el organismo entero. Su importancia fisiológica principal radica en la preservación del potencial eléctrico de la membrana en células excitables y además tiene importancia como cofactor de diversas enzimas. La concentración normal de Mg++ total en plasma es de 1.4 a 1.9 mEq/L (1.7 a 2.3 mg/dL), el 60% círcula en forma de iones libres, el 25% esta unido a proteínas y el 15% restante unido a quelantes, principalmente a bicarbonato. El Mg se une a proteinas del suero en un 25%. Por tanto, los cambios en concentración plasmática de proteínas afectan la concentración libre de Mg, contrario a lo observado con Ca. De todas las reservas corporales de Mg, el 60% se encuentra en el hueso y el 20% en el músculo estriado. Es importante recalcar que únicamente el 30% del Mg óseo y del 20 al 30% del Mg muscular se encuentra libre o en una reserva fácilmente intercambiable. HIPERCALCEMIA El aumento del calcio sérico se asocia a gran morbilidad y es causa de mortalidad, sobre todo si no se diagnóstica y se trata con premura y adecuadamente. La prevalencia, así como las causas de hipercalcemia varían entre sujetos provenientes de la población general o de pacientes hospitalizados. Por ejemplo, la prevalencia en individuos de la población general oscila entre 0.05 y 0.6 porciento; en pacientes hospitalizados, entre 0.6 y 3.6 porciento. La hipercalcemia secundaria a padecimientos malignos ocurre en casi la mitad de los pacientes hospitalizados. Por el contrario, el 54 porciento de los casos de una población urbana, correspondió a pacientes con hiperparatioridismo primario. En general del 70 al 80 porciento de todos los casos de hipercalcemia son debidos a enfermedades malignas y a hiperparatioridismo primario. La hipercalcemia es secundaria a un incremento en la resorción ósea o en la absorción intestinal de calcio. Existen otros padecimientos que dan lugar a hipercalcemia (Cuadro 11).     Cuadro 11. Etiología de la hipercalcemia  Hiperparatorioidismo  Primario  Asociado a litio  Hipercalcemia hipocalciúrica familiar  Hipercalcemia asociada a cáncer  Hipercalcemia humoral maligna  Hipercalcemia humoral maligna  Linfoma secretor de calcitriol  Insuficiencia renal crónica  Uso de sales de calcio  Osteodistrofia por aluminio  Después de trasplante renal  Otras causas endócrinas de hipercalcemia  Hipertiroidismo  Feocromocitoma  Insuficiencia suprarrenal  Neoplasia endócrina múltiple tipo II  Alimentación parenteral  Hipercalcemia por medicamentos  Aminofilina  Estrógenos y tamoxifeno  Hipervitaminosis D  Sarcoidosis y otras granulomatosis  Hipervitaminosis A  Hipercalcemia neonatal  Síndrome de leche y alcalinos  Inmovilización  Recuperación de insuficiencia renal aguda  Hipercalcemia asociada a tiazidas  Patogenia La concentración extracelular de calcio es crítica para un sinnúmero de procesos fisiológicos y en general su constancia es de una regularidad notable. La concentración sérica de calcio oscila en limites estrechos de 8.5 a 10.7 mg/dl (2.1 a 2.7 mmol/L); la variación exacta depende de cada laboratorio. El calcio se encuentra unido en parte a proteínas, sobre todo a albúmina, también forma complejos como citrato de calcio y fosfato de calcio; el resto circula en forma de ión libre. Este calcio ionizado es el que regula la contractilidad neuromuscular y otras actividades celulares. Los cambios sustanciales que ocurren en la concentración de proteínas en diversos padecimientos pueden afectar los valores séricos del calcio sérico total, aun cuando el calcio ionizado permanezca sin variación. Una manera simple de corregir la concentración de calcio sérico, en presencia de modificaciones en las proteínas séricas, es añadir 0.8 mg/dl por cada gramo de albúmina por abajo de 4.0 g/dl. La hipercalcemia se presenta cuando la entrada de calcio a la sangre es mayor que su velocidad de salida. La absorción de calcio del intestino y más frecuentemente, la movilización de calcio del hueso hacia la sangre, son tan grandes, que exceden la capacidad del riñón para eliminarlo o del esqueleto para depositarlo en la fase mineral ósea. En otras ocasiones, la entrada normal de calcio a la sangre conduce a hipercalcemia, debido a que están limitadas la capacidad de mineralización del hueso, la excreción renal de calcio o ambas. En la práctica, la combinación de aumento en la resorción ósea, incremento en la absorcion intestinal e incapacidad para depurar el calcio, son las causas pricipales que conducen a hipercalcemia. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones de hipercalcemia incluyen síntomas que afectan a diversos órganos y sistemas de la economía. La gravedad de los síntomas en cada paciente refleja el nivel del calcio sérico, la velocidad de su incremento y el estado general del enfermo. Para una función neuromuscular normal se necesita una concentración de calcio sérico optima, por lo que los síntomas neuromusculares predominan durante episodios de hipercalcemia. Estos síntomas se caracterizan por trastornos neuropsiquiátricos como depresión, confusión, irritabilidad, dificultad para concentrarse, pérdida de memoria, paranoia, alucinaciones, somnolencia, letargia y coma. Hay además, debilidad muscular, ataxia, disartria, trastornos visuales e hiperreflexia osteotendinosa. El calcio es también un regulador importante del acoplamiento de la excitación-contracción del corazón y de la tensión del músculo liso de la vasculatura periférica. El ión Ca++ ejerce un efecto inotrópico sobre el músculo cardíaco y reduce la frecuencia del corazón, un efecto similar a los glucósidos cardíacos. La hipercalcemia acorta el intervalo Q-T en el electrocardiograma; la administración de Ca++ a pacientes que reciben digitálicos debe hacerse con sumo cuidado ya que puede precipitar arritmias graves. La hipercalcemia también aumenta las resistencias periféricas y por ende la presión arterial. El 30 porciento de los pacientes con hiperparatoriodismo primario cursan con hipertensión arterial. La hipertensión arterial también la puede favorecer la infusión aguda de sales de calcio. La calcificación de las válvulas aórticas y de las arterias coronarias se asocian a la presencia de hipercalcemia crónica. El deterioro de la función renal, puede resultar de la presencia de hipercalcemia aguda o crónica. Se ha demostrado una reducción en el coeficente de ultrafiltración glomerular (Kf) con sales de Ca, sobre todo en presencia de PTH elevada. La mayoría de los pacientes con hipercalcemia pierden grandes cantidades de sal y agua, que conducen a contracción del volumen corporal. El calcio bloquea la bomba Na-K ATPasa en la rama ascendente de Henle y en los tubos distales. Además, aumenta la depuración de agua libre al limitar la capacidad de concentración urinaria. La calciuria resultante en estas condiciones favorece la formación de cálculos renales y de nefrocalcinosis. Hay además magnesuria e hipomagnesemia durante la hipercalcemia aguda que debe ser documentada y vigilada. La hipercalcemia asociada con niveles bajos de PTH y contracción de volumen, aumenta la reabsorción de bicarbonato. Hay además pérdida de potasio que favorece aun más la aparición de alcalosis metabólica. En presencia de PTH elevada, hay inhibición de la secreción de H+ e incremento en la pérdida de bicarbonato, que conduce a acidosis metabólica. Por lo que, la hipercalcemia, puede cursar con alcalosis o acidosis metabólica o con pH normal. Otras manifestaciones de hipercalcemia incluyen nefritis intersticial crónica y nefrocalcinosis. Puede cursar además con diabetes insípida nefrogénica, nefritis con pérdida de sal y acidosis tubular renal distal o tipo I. También se ha descrito en el síndrome de Fanconi (glucosuria, aminoaciduria y fosfaturia) cuando se asocian nefrocalcinosis y PTH elevada. La constipación, la náusea y el vómito, es una triada clasica en presencia de hipercalcemia. La deshidratación y el efecto del calcio sobre el músculo liso intestinal y la conducción nerviosa, afectan la motilidad gastrointestinal y conducen a constipación. La hipercalcemia puede condicionar gran morbilidad y hasta mortalidad, si no se le trata pronta y adecuadamente. El tratamiento está dirigido a reducir los niveles de Ca++ ionizado en el suero por medio de: aumento en la calciuresis, reducción en la resorción ósea, bloqueo de la absorción intestinal o formación de complejos de Ca que reduzcan la fracción ionizada (Cuadro 12). HIPOCALCEMIA El sistema hormonal que controla el Ca++ sérico lo determinan tres hormonas calciotropas: la PTH, el calcitriol y la calcitonina. A pesar de la estrecha asociación entre PTH y calcitriol, los trastornos hipocalcémicos se pueden dividir en: deficiencia primaria de PTH o de calcitriol e hipovitaminosis D. El mecanismo de acción de la PTH en sus órganos blanco depende del calcitriol; por lo tanto, la hipocalcemia que ocurre en ausencia de calcitriol se presenta a pesar que los niveles de PTH sean normales o altos. En el hipoparatiroidismo, la ausencia de PTH reduce la síntesis de la 1,25 dihidroxi D3 y empeora la hipocalcemia asociada. Hipoparatiroidismo El hipoparatiroidismo puede ser idiopático o adquirido. El hipoparatiroidismo idiopático es relativamente raro y puede ser familiar o esporádico.La forma familiar se puede dividir en hipoparatiroidismo temprano o tardío. La distinción está basada en la aparición de la enfermedad antes o después de un año de edad. La forma esporádica puede presentarse tempranamente asociada con la ausencia del timo y de las paratiroides. Este trastorno está relacionado con un síndrome de deficiencia inmune conocido como síndome de Di George. Estos pacientes, aun cuando cursan con anticuerpos circulantes normales, mueren entre el primer y segundo año de edad habitualmente por infecciones persistentes e hipocalcemia grave. Cuadro 12. Tratamiento de la hipercalcemia  Sobrehidratación más furosemide u otro diurético de asa  Sol. salina isotónica (1-2 litros);furosemide 80 a 100mg c/4horas y evitar la depleción  Mitramicina antibiótico antitumoral  25 µg/ kg de peso infundida en solución de dextrosa al 5% en un período de 4 a 8 horas x 2 a 7 días; es nefro y hepato-tóxica  Calcitonina (inhibe la actividad osteoclástica)  100 a 200 u por vía nasal o endovenosa c/12 h  Glucorticoides  Usados en: tumores malignos, sarcoidosis o intoxicación por Vit D  Sales de fósforo y bifosfonatos  Diálisis en insuficiencia renal  Inhibidores de la síntesis de prostaglandina (indometacina)  La formas tardías del hipoparatioridismo idiopático familiar o esporádico se asocian a insuficiencia suprarrenal, anemia perniciosa, hipotiroidismo y candidiasis. También se han descrito insuficiencia ovárica, vitiligo, cataratas, cirrosis, esteatorrea y miastenia gravis. En estos casos se sospecha etiología autoinmune como causa del problema por la existencia de anticuerpos en el plasma de estos enfermos en contra de paratiroides, ovarios, suprarrenal,tiroides y estómago. El hipoparatiroidismo adquirido se presenta secundario a cirugía tiroidea. Habitualmente la hipocalcemia secundaria a esta cirugía es transitoria y ocurre en el 17 % de los pacientes. El hipoparatioridismo permanente, poscirugia del tiroides, se presenta en un porcentaje muy pequeño de los casos; es más frecuente después de cirugía extensa del cuello. Se ha descrito también en pacientes con hemocromatosis y con enfermedad de Wilson. Hipomagnesemia La depleción de magnesio o la hipomagnesemia por debajo de 1 mg/dl puede producir hipocalcemia por varios mecanismos. En sujetos normales, cambios agudos en la concentración de magnesio altera la secreción de PTH. La hipomagnesemia estimula y la hipermagnesemia reduce la secreción de PTH. Sin embargo, en la depleción crónica y grave de magnesio la secreción de PTH se reduce sustancialmente. En todos los pacientes hipomagnesémicos, no importa los niveles de PTH y la presencia o ausencia de insuficiencia renal, cuando reciben magnesio, se estimula la secreción de PTH. Estos hallazgos sugieren que la presencia de valores normales o elevados de PTH pueden ser inadecuados para mantener un Ca sérico normal en sujetos con depleción de magnesio. La resistencia esquelética a la PTH, puede también contribuir a la hipocalcemia en con diciones que cursan con hipocalcemia hipomagnesémica. Pacientes con hipocalcemia por deficiencia en magnesio, no sólo son resistentes a la PTH sino también al calcio parenteral y a la terapia con vitamina D. La gentamicinaproduce hipomagnesemia y consecuentemente hipocalcemia que se corrige al suspender el antibiótico y administrar magnesio. Pancreatitis La hipocalcemia complica 40 a 75% de los pacientes con pancreatitis aguda. El Ca se deposita en áreas del páncreas con necrosis grasa. Además, la secreción de PTH se reduce y esto también contribuye a la hipocalcemia. La administración exógena de PTH corrige la hipocalcemia en estos pacientes. En algunos casos de pancreatitis aguda los niveles de PTH sérica caen a valores mínimos o indetectables, no se sabe si por agotamiento de las glándulas paratiroides o por destrucción de la hormona en la sangre, debido a la presencia de hormonas proteolíticas provenientes de las zonas de necrosis de la glándula pancreática. Otros factores que pueden contribuir a la hipocalcemia son la hipomagnesemia, la insuficiencia renal aguda y la hipoalbuminemia. También se ha descrito la presencia de aumento en la secreción de glucágon y de calcitonina que pueden favorecer la hipocalcemia. En el cuadro 13 se resumen el resto de las causas de hipocalcemia con diferentes niveles de Mg y de PTH. Tratamiento El tratamiento de la hipocalcemia es a base de sales de calcio ya sea por vía endovenosa, si la corrección quiere ser rápida, o por vía oral. La velocidad por vía endovenosa no debe exceder de 15 a 20 mg por minuto de gluconato de calcio (ampolletas de 10 ml, de esta sal, al 10%, contienen 90 mg de calcio elemental). De 15 a 20 mg, por kg de peso, pueden administrarse en 4 a 8 horas. Por vía oral, las sales mas utilizadas son: el carbonato de calcio en forma de las tabletas de 650 mg que contienen 260 mg de calcio elemental; y el lactato de calcio, en tabletas de 300 mg contienen 60 mg de calcio elemental. En pacientes con hipoparatiroidismo se deben administrar de 4-5 g de calcio elemental más calcitriol a dosis variables de 25 a 50 µg por día con vigilancia permanente de los niveles de calcio sérico para evitar la aparición de hipercalcemia. HIPOFOSFATEMIA Y DEFICIENCIA EN FÓSFORO Desde que el fósforo sérico se incluyó en las determinaciones de rutina, se hizo aparente que la hipofosfatemia es muy frecuente, especialmente en los pacientes hospitalizados. Se define como hipofosfatemia a una disminución de la concentracion sérica de fósforo por debajo de 2.5 mg/dl (0.83 mmol/L). Su hallazgo no implica depleción del metal; de hecho, algunas condiciones deficitarias en fosfato cursan con fósforo sérico normal e incluso alto. Por fortuna, la mayor parte de las veces la hipofosfatemia no tiene repercusiones de importancia; sin embargo, en ocasiones puede ser crítica y poner en peligro la vida. De ahi la importancia de identificar su origen. La mayor parte de los casos se deben a ingesta inadecuada, mala absorción intestinal, redistribución del fósforo intra- y extracelular o pérdida renal de fósforo. No existen evidencias de que el fósforo pueda perderse por secreción a la luz intestinal o a túbulos renales. La causa más frecuente de hipofosfatemia se da en pacientes desnutridos que ingieren dietas ricas en residuos y en compuestos absorbibles como los carbohidratos; en el primer caso, se forman quelatos de fósforo, inabsorbibles; en el segundo, las dietas muy ricas en carbohidratos son pobres en fósforo. Este efecto de quelatos naturales o el de secuestradores farmacológicos (gel de hidróxido de aluminio) es más acentuado en sujetos en crecimiento. Es importante aclarar que existe un grupo de situaciones clínicas que se asocian a hipofosfatemia grave, se listan en el cuadro 14. Es grave que la concentración sérica de fósforo llegue a 0.1-1.0 mg/dL; hay que enfatizar que la mayoria de estos cuadros graves son secundarios a estados deficitarios o a un cambio de distribución del fósforo del espacio extracelular al intracelular. Tal es el caso del alcoholismo, la cetoacidosis diabética, los síndromes de recuperación nutricia y del alcoholismo. En cuanto a deficiencia grave, el estado más frecuentemente visto en la clínica es el del desnutrido a quien se le dan antiácidos secuestradores de fósforo; menos frecuente resulta la falta de suplementación durante la alimentación parenteral. Cuadro 13. Etiología de la hipocalcemia  Hipoparatiroidismo Pseudohipoparatiroidismo Hipomagnesemia Deficiencia en Vitamina D Insuficiencia renal Trastornos tubulares Acidosis tubular renal distal y proximal  Hiperfosfatemia Hipocalcemia neonatorum Pancreatitis aguda Síndrome de hueso hambriento Hipocalcemia inducida por drogas: Mitramicina  Calcitonina  Colchicina  Citrato endovenoso (transfusiones masivas)  Albúmina sin calcio  Diuréticos de asa, particularmente furosemide.  Repercusiones clínicas de la hipofosfatemia y de la deficiencia de fosforo La hipofosfatemia moderada (2.1 a 2.5 mg/dl) es generalmente inocua y no tiene repercusiones clínicas, excepto que su haIlazgo obliga a buscar hiperparatiroidismo, defectos tubulares del riñón e incluso bacteremia. La hipofosfatemia grave parece ser inofensiva para el adulto sano. Tal es el caso de los pacientes con síndrome de hiperventilación crónica, que pueden cursar con fósforo sérico menor de 1 mg/dl y quizá sólo sentir parestesias leves, letargia y cefalea discreta. La depleción dietética de fósforo, con fines experimentales, se asocia a disolución de la hidroxiapatita ósea y movilización del fósforo del músculoesqueleto. Con base en lo anterior y en numerosas observaciones experimentales realizadas en animales desnutridos o alimentados por vía parenteral, se puede afirmar que la hipofosfatemia grave del desnutrido o del alcohólico se asocia a muerte celular, principalmente musculoesquelética y de glóbulos rojos. Por tanto, parece ser requisito que exista déficit de fósforo y que en esta situación se produzca hipofosfatemia para que se desarrolle rabdomiolisis y hemólisis. Tratamiento La suplementación de fósforo por dieta, en forma de mezcla neutra de fosfatos por vía oral o como fosfato potásico por vía endovenosa, es muy eficaz para corregir este problema. HIPERFOSFATEMIA La causa más frecuente de elevación de fósforo sérico es la insuficiencia renal y la incapacidad para excretar fósforo adecuadamente. Además de la incapacidad insuficiente del riñón para eliminar fósforo, la hiperfosfatemia puede ser consecuencia de aumento en la ingestión de Pi o de la translocación de Pi, secundaria a una lisis celular, hacia el espacio extracelular. Etiología y Patogenia Durante los estadios iniciales de la insuficiencia renal crónica y de osteodistrofia renal, el balance de fosfato se mantiene a expensas de una reducción sustancial de la reabsorción tubular de fósforo progresiva de las nefronas intactas y una excreción urinaria igual a la ingestión. En la insuficiencia renal avanzada (filtración glomerular menor de 20 ml/min), la excreción fraccionaria de fosfato puede ser tan grande como del 60 al 90 % de la fracción filtrada de fosfato. Si la ingestión de fósforo continúa elevada, el organismo es incapaz de mantener el balance de Pi, a pesar de una máxima reducción de la reabsorción tubular y aparece hiperfosfatemia. La hiperfosfatemia resultante aumenta la fracción filtrada de fósforo y se incrementa la excreción de Pi; de esta manera se reestablece el balance de Pi, pero a un nivel de fósforo sérico más alto. Existen además defectos en la excreción de Pi en ausencia de insuficiencia renal, como en el pseudohipoparatiroidismo y en la calcinosis tumoral. Defectos secundarios tubulares incluyen el hipoparatiroidismo y el exceso de hormona de crecimiento (Acromegalia). Los niños en general cursan con valores altos de fósforo en comparación con los adultos. Finalmente, drogas como los bifosfonatos, pueden favorecer la hiperabsorción tubular de fósforo. Cuadro 14. Causas de hipofosfatemia grave  Alcoholismo crónico y síndrome de supresión alcohólica. Deficiencia dietética y administración simultánea de antiácidos secuestradores de fosfatos. Quemaduras graves. Recuperación de cetoacidosis diabética. Hiperalimentación. Síndrome de recuperación nutricional. Alcalosis respiratoria. Hipertermia terapéutica. Trasplante renal.  La hiperfosfatemia también puede ser la consecuencia de aumento en la ingestión o en la administración paraenteral de Pi. La infusión endovenosa de 1 a 2 g de Pi durante el tratamiento de la depleción de fosfato o de la hipercalcemia, puede originar hiperfosfatemia, sobretodo en pacientes con insuficiencia renal subyacente. La administración de Vit D puede producir hiperfosfatemia, porque se suprime la PTH y la hipercalcemia resultante puede inducir insuficiencia renal. Los pacientes con cetoacidosis diabética desarrollan hiperfosfatemia a pesar de que el Pi corporal total se ecnuentre disminuido. La aplicación de insulina y la corrección de la acidosis moviliza el Pi sérico hacia las celulas y aparece hipofosfatemia. La acidosis láctica, favorece la aparición de hiperfosfatemia por hipoxia y la transformación de ATP en AMP y Pi, que se moviliza al extracelular. Existen un buen número de enfermedades con aumento en el catabolismo y destrucción tisular que movilizan grandes cantidades de Pi al espacio extracelular: infecciones sistémicas, hepatitis fulminante, hipertermia, síndrome por aplastamiento, rabdomiolisis no traumática, terapia citotóxica y otras. Consecuencias clínicas de la hiperfosfatemia La hipocalcemia y la tetania son los síntomas clínicos más relevantes de aparición aguda. Por el contrario, las manifestaciones crónicas de la elevación del Pi son: las calcificaciones metastásicas y el hiperparatorioidismo secundario que acompaña a la osteodistrofia renal. Tratamiento El método más efectivo para tratar la hiperfosfatemia es atacar le defecto patogénico que dió lugar al problema. En la mayoría de los casos, el método más efectivo para corregir la hiperfosfatemia es reducir su ingestión o bloquear su absorción. Esta última se consigue con la administración de sales de hidróxido de aluminio que quelan el fósforo en la luz intestinal y reducen su absorción. HIPERMAGNESEMIA Si se infunde Mg endovenoso, rápidamente aumenta la excreción urinaria, de tal manera que el 100% de la carga filtrada de este metal, aparece en la orina. Esto refleja el efecto combinado de aumentar la carga filtrada y disminuir la reabsorción tubular al máximo, tanto en los segmentos proximales como en el asa ascendente de Henle. Si se logra la hipermagnesemia (10 mEq/l), la reabsorción tubular se anula, esto es, su valor es cero si los riñones son normales. Esta última condición sólo puede lograrse por una infusión endovenosa extremadamente grande, ya que los riñones son muy eficaces para excretar este catión; también puede producirse hipermagnesemia cuando existe insuficiencia renal. Cuadro Clínico Generalmente no se presentan signos ni síntomas cuando la concentración sérica es menor a 4 mg/dl. Concentraciones mayores conducen a disminución de la transmisión neuromuscular, de la electroconducción cardíaca y a depresión de los ganglios simpáticos. Todos estos efectos son secundarios a un bloqueo de la liberación de acetilcolina y son antagonizados eficazmente por el ión calcio. Es mas difícil que se presenten depresión del sistema central y anestesia. El cuadro clínico de estos trastornos neuromusculares es generalizado y progresivo, al extremo que las manifestaciones son de parálisis muscular que incluye la vejiga y el intestino. Cursa con náusea, vómito, letargo, confusión, depresión respiratoria, ausencia de reflejos osteotendinosos, hipotensión, bradicardia y paro cardíaco. Todos estos efectos empeoran cuando se agrega hipocalcemia. Causas Las principales entidades asociadas a hipermagnesemia son las que producen insuficiencia renal, los enemas de sulfato de magnesio, la administracion parenteral del ión y otras menos frecuentes que se listan en el Cuadro 15. Manejo Cuando el funcionamiento renal es normal, la hipermagnesemia es transitoria ya que el exceso de magnesio se elimina rápidamente en la orina; obviamente la administración de magnesio debe suspenderse. Si existe depresión neuromuscular que involucre ventilación o electroconducción miocárdica, el apoyo respiratorio mecánico y la administración endovenosa de calcio (5-10 mEq), glucosa e insulina, son el tratamiento de elección. En condiciones extremas, con insuficiencia renal, se pueden requerir hemodiálisis o exanguino-transfusión en neonatos. Cuadro 15. Causas de hipermagnesemia  Frecuentes Insuficiencia renal Administracion excesiva Enemas de sulfato de magnesio Infusión endovenosa Raras Enfermedad de Addison Hiperparatiroidismo Hipocalciuria hipercalcémica familiarIntoxicación con litio Hipoaldosteronismo hiporeninémico  HIPOMAGNESEMIA Si el balance corporal de magnesio es negativo o existe hipomagnesemia grave, los riñones prácticamente reabsorben toda la carga filtrada de magnesio,el catión casi desaparece de la orina y es indetectable con los métodos de cuantificación actuales. El segmento de la nefrona responsable de este ajuste es la rama ascendente de Henle en su región gruesa. La hipercalcemia en personas con funcionamiento renal normal se puede acompañar de hipomagnesemia. La depleción de fósforo y la hipofosfatemia también aumentan la excreción urinaria de magnesio, al igual que la de calcio. Fisiopatología La reserva corporal de magnesio más importante es el sistema musculoesquelético, por eso, los síndromes consuntivos, con gran catabolismo muscular, desarrollan balance negativo de magnesio que cursa con hipocalcemia, hipofosfatemia e hipoproteinemia. Es díficil que un déficit corporal de magnesio curse con hipomagnesemia ya que los riñones conservarán maximamente este catión. Los estados con déficit corporal de magnesio pueden ser divididos en: aquellos con pérdida generalizada de masa celular, cuyos mejores ejemplos son: la inanición o el ayuno prolongado, que habitualmente cursan con magnesio sérico normal, y los padecimientos con pérdida selectiva de magnesio, por el riñón o por mala absorción intestinal, generalmente acompañados de hipomagnesemia. Efectivamente, se ha demostrado deficiencia de magnesio en inanición, en trauma extenso y en niños con desnutrición (kwashiorkor). El ayuno terapéutico en la obesidad extrema y la cetoacidosis diabética, son buenos ejemplos de déficit de magnesio por pérdida urinaria y quizá por pérdida de agua intracelular. Cuando se corrige el déficit de magnesio en estos padecimientos, se acentúa la hipomagnesemia porque el catión regresa primero a las células. La deficiencia selectiva de magnesio, sea por mala absorción intestinal, por poco aporte o por pérdidas urinarias excesivas, produce disminución de magnesio del líquido extracelular y no reduce significativamente el contenido intracelular del catión. Esta observación se ha tomado como evidencia de que existen muy pocas reservas corporales de Mg; de hecho, se ha visto que sólo el 1% del magnesio esquelético es intercambiable en una hora y es más, en una semana solo se intercambia el 5%. En tejidos blandos, el 80% del magnesio se encuentra en el sistema musculosquelético y de éste, sólo el 10% no está unido a proteínas o amortiguadores, estando disponible para intercambio . Cuadro Clínico Existe controversia respecto a las repercusiones que tiene la hipomagnesemia. Las opiniones van desde aquellas que no aceptan que la hipomagnesemia tenga manifestaciones clínicas, hasta las que le atribuyen síntomas neuromusculares y cardíacos. Las manifestaciones cardíacas son inespecificas y prácticamente imposibles de diferenciar de hipocalemia, que siempre se asocia a hipomagnesemia. Etiología Son tres los cuadros que con mayor frecuencia causan déficit de magnesio: mala absorción intestinal, fuga renal y alcoholismo. Tratamiento El magnesio se puede administrar libremente por vía endovenosa. Se debe tener cuidado en pacientes con insuficiencia renal; usualmente se administra como sulfato de magnesio al 50%, que contiene 5% de magnesio elemental o 4.2 mEq/mL. En alimentación parenteral, hay que suplementar 100 mg/día (8 mEq/día o más en presencia de cetoacidosis). En la rara situacion de urgencia, se pueden administrar hasta 18 mEq, 200 mg o 4 ml de la solución de sulfato de magnesio al 50%, endovenosos, en 10 minutos. En casos menos urgentes, se puede dar 1 mg/kg/día. Por vía oral puede utilizarse el óxido de magnesio (500 mg son equivalentes a 100 mg de magnesio). Todas las sales por vía oral tienden a causar diarrea si se usan en grandes cantidades. wilfrido tsuchida.