El núcleo tegmental pedunculopontino. Anatomía, consideraciones funcionales e implicaciones fisiopatológicas

El núcleo tegmental pedunculopontino. Anatomía, consideraciones funcionales e implicaciones fisiopatológicas

E. Erro, J.M. Giménez-Amaya Departamento de anatomía. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra Este trabajo se realizó gracias a las ayudas del FIS 96/0488, Fundación "Marcelino Botín" y Universidad de Navarra

ORGANIZACIÓN ANATÓMICACaracterísticas citoquímicas y fisiológicas El núcleo tegmental pedúnculopontino (PPTg) fue descrito por primera vez por Jacobson1 a principios de siglo. En términos citoarquitectónicos se describió en material humano como un conjunto de neuronas grandes que se tiñen intensamente con técnicas de tinción de Nissl y que se extienden desde el límite caudal del núcleo rojo al núcleo parabraquial, en estrecha asociación con el pedúnculo cerebeloso superior2 (Figs. 1A, B y C). Se distinguieron entonces dos subnúcleos atendiendo a su densidad celular: el subnúcleo compacto y el subnúcleodissipatus. La delimitación anatómica de este núcleo en especies no primates ha sido controvertida, entre otras razones porque la anatomía del tegmento pontomesencefálico sigue siendo vaga, y esto es así, debido a que no existen cambios claros en la morfología celular de esta región del encéfalo para delinear estructuras basándose en la citoarquitectura3. Rye y col4describieron los límites anatómicos del PPTg en la rata, que son los siguientes: rostralmente se encuentra la sustancia negra (SN) y el área retrorrubral; medialmente, el pedúnculo cerebeloso superior; lateralmente, el lemnisco lateral y sus núcleos asociados; dorsalmente, el núcleo cuneiforme; ventralmente, el área tegmental pontina; y caudalmente, el núcleo parabraquial. Figura 1. Microfotografías que muestran la anatomía y características citoarquitectónicas del PPTg en diferentes especies. 1A, microfotografía a bajo aumento de un corte coronal de un tronco del encéfalo humano a nivel pontomesencefálico procesado con técnica de Nissl, donde se aprecia la localización del PPTg en el tegmento lateral; 1B, detalle tomado de la microfotografía 1A; 1C, microfotografía a bajo aumento de un corte coronal de mesencéfalo de primate con técnica de Nissl, rodeando al pedúnculo cerebeloso superior se aprecia la localización del PPTg (flecha); 1D, microfotografía a bajo aumento de un corte coronal de mesencéfalo de primate con la técnica histoquímica para la enzima acetilcolinesterasa, se aprecia cómo las neuronas del PPTg se tiñen intensamente con esta técnica (flecha); 1E, microfotografía a bajo aumento de un corte coronal de mesencéfalo de rata procesado con la técnica histoquímica para la enzima acetilcolinesterasa donde se observan las neuronas del PPTg; 1F, detalle a mayor aumento tomado de la microfotografía 1E. Abreviaturas: Ac, acueducto de Silvio; pcs, pedúnculo cerebeloso superior; IV, núcleo del IV par craneal. El PPTg está constituido por un conjunto heterogéneo de neuronas desde el punto de vista citoquímico y morfológico, en consonancia con la heterogeneidad química que caracteriza al tegmento mesopontino. Actualmente, está aceptado que el PPTg está integrado por neuronas colinérgicas y no colinérgicas5,6. Las primeras se tiñen con la técnica histoquímica de la acetilcolinesterasa, enzima de degradación de la acetilcolina (Fig. 1D, E y F). Atendiendo a la densidad de tinción con esta técnica algunos autores han delineado los límites de este núcleo7,8. Las neuronas colinérgicas del PPTg también se marcan con la técnica de la NADPH-diaforasa9 y con técnicas de inmunohistoquímica para la enzima de síntesis de la acetilcolina, la colinaacetiltransferasa (ChAT). Mediante esta última técnica se han estudiado extensamente los sistemas colinérgicos del sistema nervioso en varias especies animales: en la rata4,5,10-12 (Fig. 2), en el gato13,14, en el primate9,15 y en el hombre16. Las neuronas colinérgicas del PPTg se corresponden con el grupo Ch5 de Mesulam10 (Fig. 2). Figura 2. Dibujo esquemático que ilustra algunas de las vías colinérgicas ascendentes en la rata y los principales núcleos colinérgicos, con su nomemclatura tradicional y con la nomenclatura de Mesulam y col. Basado en Mesulam y col 1983. Abreviaturas: A, amígdala; BDh, núcleo del brazo horizontal de la banda diagonal de Broca; BDv, núcleo del brazo vertical de la banda diagonal de Broca; ca, comisura anterior; cb, cerebelo; CI, colículo inferior; CPu, complejo caudado putamen; CS, colículo superior; GP, globo pálido; H, hipocampo; LTDg, núcleo tegmental laterodorsal; NC, neocórtex; nbM, núcleo basal de Meynert; PPTg, núcleo tegmental pedúnculopontino; SM, septo medial; T, tálamo. Los neurotransmisores utilizados por las neuronas no colinérgicas del PPTg no están del todo definidos. Se han detectado somas neuronales con inmunorreactividad para glutamato en la rata17 y en el primate9. En este último estudio se ha comprobado que tanto las neuronas colinérgicas como las no colinérgicas muestran inmunorreactividad para glutamato. En ambos tipos de neuronas, se han encontrado una gran variedad de péptidos, entre otros, la sustancia P18. Por otro lado, existe alguna discrepancia sobre la posibilidad de que algunas neuronas del PPTg utilicen GABA como neurotransmisor9,19. El término "área mesencefálica extrapiramidal" fue introducido4 para designar al grupo de células no colinérgicas mediales al grupo Ch5 de Mesulam que recibían proyecciones de los ganglios basales y se diferenciaba así del PPTg, que se consideraba integrado únicamente por las neuronas colinérgicas del grupo Ch5. Esta división no se ha mantenido, puesto que neuronas colinérgicas y no colinérgicas se encuentran mezcladas en esta zona del tegmento5 y además tienen las mismas conexiones20,21. Se ha descrito la variada morfología de las neuronas del PPTg al microscopio óptico y al electrónico. Las neuronas colinérgicas aparecen al microscopio óptico como células grandes o medianas, fusiformes o triangulares cuyo citoplasma se tiñe muy intensamente con la técnica de Nissl (Fig. 1B). Los árboles dendríticos de las neuronas colinérgicas del PPTg son comparables en morfología a los de la mayoría de las células reticulares y se le considera uno de los núcleos que integran la formación reticular (Fig. 3). Son árboles dendríticos extensos que se solapan con otros núcleos y tractos y se extienden hasta 300µm fuera del PPTg, recogiendo información tal y como lo hacen las neuronas reticulares4. Ultraestructuralmente se ha comprobado que las neuronas colinérgicas del PPTg tienen un gran citoplasma con abundantes orgánulos, un núcleo claro excéntrico y escasas espinas dendríticas. La alta densidad de retículo endoplásmico rugoso coincide con su apariencia oscura en la tinción de Nissl. Los somas no colinérgicos son más pequeños y redondeados con menos orgánulos y un gran núcleo central con nucleolo. Se han descrito también algunas neuronas no colinérgicas de tamaño mayor5,6,22,23. Figura 3. Dibujo que ilustra los principales grupos celulares de la formación reticular de la rata, en el que puede apreciarse la localización del PPTg con sus dos partes, la compacta y la dissipata. Basado en Butler y Hodos, 1996. Las propiedades fisiológicas de las neuronas del PPTg se han estudiado in vitro mediante técnicas de registro intracelular6,24,25. Las propiedades de membrana de estas células permiten su clasificación en dos grupos: neuronas tipo I, más apropiadas para un tipo de descarga fásica y neuronas tipo II, más apropiadas para un tipo de descarga tónica. Las neuronas tipo II son colinérgicas en un 50% y son más grandes que las de tipo I, ninguna de las cuales es colinérgica. Se desconoce en qué condiciones se activan las neuronas del PPTg, aunque dado que la mayoría de impulsos que reciben las neuronas pedúnculopontinas son inhibitorios, es posible que la desinhibición sea la clave de su activación26. CONEXIONES El núcleo tegmental pedúnculopontino tiene una gran variedad de proyecciones. Algunas de éstas están colateralizadas, aunque se desconoce qué grado de colateralización existe6,27-30. Tampoco se conocen en detalle todas las posibles combinaciones de colaterales ni cuáles son los nú cleos privilegiados que reciben proyecciones sin colateralizarse o qué subnúcleos podrían delimitarse en el PPTg según sus conexiones. Dentro de las proyecciones del PPTg distinguiremos entre conexiones aferentes y conexiones eferentes. Como se verá, la mayor parte de las conexiones del PPTg son recíprocas (Fig. 4). Figura 4. Esquema que representa las principales conexiones aferentes y eferentes del PPTg. Conexiones aferentes del PPTg Las proyecciones aferentes más densas llegan al PPTg desde distintas estructuras de los ganglios basales. La porción reticulada de la SN proyecta a las neuronas colinérgicas y a las no colinérgicas del PPTg17,21. Esta proyección es probablemente gabaérgica ya que en las neuronas del PPTg se registran potenciales inhibitorios postsinápticos después de estimular la SN24,31. El globo pálido (GP) medial también envía una proyección gabaérgica al PPTg32. El PPTg fue de hecho inicialmente caracterizado en roedores como la región del tegmento mesencefálico que recibe proyecciones aferentes del GP medial33. En el primate, se ha podido comprobar recientemente que diversas zonas del GP medial convergen en la pars dissipatadel PPTg34. La proyección del núcleo subtalámico al PPTg no está tan claramente demostrada35. Se han encontrado también proyecciones del caudado putamen ventrolateral y del núcleo accumbens al PPTg36, así como del pálido ventral-sustancia innominada37. Las estructuras de la formación reticular que integran el sistema reticular activador ascendente proyectan al PPTg. Así, el PPTg recibe inervación serotoninérgica de los núcleos del rafe23, inervación catecolaminérgica del locus ceruleus e inervación colinérgica del PPTg contralateral y del LDTg ipsilateral38. Se ha estudiado con detalle qué neuronas de entre la variada población celular del PPTg son las de la que reciben las diferentes proyecciones aferentes. Ultraestructuralmente se ha comprobado que las terminales sinápticas en los somas colinérgicos son escasas y de tipo asimétricas (excitadoras), mientras que las neuronas no colinérgicas de tamaño grande5,6reciben una rica inervación mediante sinapsis simétricas. Las neuronas pequeñas no colinérgicas suelen estar adyacentes a un soma colinérgico y reciben pocas sinapsis simétricas. La mayoría de las proyecciones llegan a las dos partes del PPTg, compacta y dissipata, aunque preferentemente a neuronas no colinérgicas grandes de la pars dissipata. Conexiones eferentes del PPTg Las proyecciones eferentes del PPTg pueden dividirse en ascendentes y descendentes. Las proyecciones ascendentes salen del PPTg por un fascículo que atraviesa la porción central del tegmento mesencefálico y se divide posteriormente en dos, uno ventromedial y otro dorsolateral, y se dirigen a estructuras mesencefálicas y diencefálicas así como en menor medida a la corteza prefrontal medial. Muchas de las proyecciones ascendentes pasan al hemisferio contralateral a través de haces comisurales39. Las proyecciones descendentes son las que se dirigen a la protuberancia, bulbo y médula espinal. Proyecciones ascendentes talámicas La proyección ascendente al tálamo ha sido extensamente estudiada con trazadores anterógrados y retrógrados, y los distintos trabajos coinciden en afirmar que los núcleos intralaminares y de la línea media son los que reciben una inervación más densa del PPTg, aunque también proyecta al núcleo reticular del tálamo y a los núcleos de relevo, sobre todo a los núcleos motores y sensoriales, a diferencia del núcleo latero tegmental dorsal (LDTg) o grupo Ch6 de Mesulam10 que proyecta sobre todo a los núcleos talámicos límbicos o de asociación11,27,39-41. Las proyecciones del PPTg al tálamo son predominantemente colinérgicas11,40, y parten por lo tanto fundamentalmente de la pars compacta del PPTg que es donde se encuentra la mayor población de células colinérgicas5. La proyección colinérgica del PPTg y del LDTg a los núcleos intralaminares y de la línea media del tálamo se ha considerado el sustrato anatómico del sistema reticular activador ascendente que despolariza las neuronas talamocorticales y produce desincronización del electroencefalograma42. Proyecciones ascendentes a los ganglios basales Las proyecciones del PPTg a los ganglios basales han sido muy estudiada en los últimos años en distintas especies y por distintos métodos. Esta proyección surge sobre todo, pero no exclusivamente, de la pars dissipata del PPTg29,43. Existen proyecciones del PPTg al GP27,30,43-46 y al pálido ventral41. En estos trabajos se comprueba que la inervación del GP medial es más intensa que la del GP lateral. Las fibras del PPTg establecen contactos pericelulares alrededor del soma y las dendritas de las neuronas palidales; se piensa que el neurotransmisor de esta vía es la acetilcolina y que su influencia es excitadora43. El PPTg proyecta también al núcleo subtalámico, al parecer mediante fibras colinérgicas de influencia excitadora5,39,44,45,47. La proyección desde el PPTg al estriado es escasa y se ha descrito en rata44 y primate43,48. De las proyecciones a los distintos núcleos que integran los ganglios basales, la proyección a la SN es la que ha sido estudiada con más detalle, por ser la proyección más abundante39,44,45,49,50. La proyección pedunculonígrica es en parte colinérgica12,20,51,52 y en parte glutamatérgica53,54. Lavoie y Parent43 comprobaron que la mayoría de las neuronas pedunculonígricas se localizaban en la pars dissipata del PPTg, lo que coincide con estudios en la rata6. Estudios neurofisiológicos confirman la influencia excitadora del PPTg sobre la SN31 y se ha podido demostrar que se ejerce sobre las neuronas nigroestriadas55-57. Gracias a la reciprocidad de sus conexiones con los ganglios basales, las neuronas del PPTg podrían afectar a su procesamiento de tres maneras: en el tálamo, influyendo sobre aquellos núcleos talámicos que reciben la salida del GP y de la SN39; en la SN, sobre las neuronas dopaminérgicas que influyen directamente sobre el procesamiento del estriado55-57 y mediante sus conexiones recíprocas con las estructuras de las que recibe proyecciones proporcionando una retroalimentación directa a los ganglios basales45. Otras proyecciones ascendentes Varias estructuras del prosencéfalo basal reciben proyecciones del PPTg: el núcleo basal de Meynert, el septum lateral, el brazo vertical de la banda diagonal de Broca, la amígdala y el hipotálamo lateral41. También se han observado proyecciones al colículo superior58 y a la zona incerta41. Proyecciones descendentes Las proyecciones descendentes a estructuras de la protuberancia, bulbo y médula espinal parecen ser más escasas que las ascendentes29. Existen proyecciones a la región inductora del sueño REM en la formación reticular de la protuberancia caudal42 que en ocasiones son colaterales de las proyecciones colinérgicas ascendentes al tálamo30. El PPTg también proyecta al bulbo mediolateral, a la zona neurofisiológicamente caracterizada como inductora de la locomoción5,29,39,59. Se han encontrado proyecciones colinérgicas al bulbo rostral ventrolateral que es la zona donde se controla la presión arterial60 y a la médula espinal29,61. CONSIDERACIONES FUNCIONALES La función del PPTg se ha deducido a la luz de sus variadas conexiones y de los trastornos que provoca su destrucción en animales de experimentación62,63. Se le ha relacionado con funciones tan variadas como el control del ciclo sueño-vigilia42, la actividad motriz64 y el comportamiento motivacional65. En un intento de relacionar las diversas funciones que se le atribuyen, se ha planteado la hipótesis de que el PPTg, junto con grupos de células catecolaminérgicas y serotoninérgicas del tronco del encéfalo con los que está extensamente conectado en paralelo y con los que se superpone anatómicamente, formaría parte de un complejo ritmogénico, una especie de marcapasos del tronco del encéfalo, que participaría en una serie de funciones que tendrían la ritmicidad en común66,67. Dentro de estas funciones, la más conocida es quizás es la regulación del ciclo sueño-vigilia. Otras funciones de carácter rítmico en las que puede estar implicado el PPTg son aquellas relacionadas con el sistema nervioso vegetativo, tales como el ritmo respiratorio y la presión arterial, por sus conexiones con los centros de la formación reticular que regulan estas funciones60,61. Regulación del ciclo sueño-vigilia Las neuronas colinérgicas del PPTg intervienen en la regulación del ciclo sueño-vigilia. La base anatómica de esta función es la importante proyección que el PPTg envía al tálamo y que ha sido descrita previamente, mediante la que puede ejercer una regulación de la actividad cortical. La liberación talámica de acetilcolina, durante la vigilia y el sueño REM, provoca despolarización de las neuronas talamocorticales y cambia su modo de descarga de tónica a fásica, interrumpiendo la sincronización entre el tálamo y la corteza68. La descarga tónica del tálamo, asociada con el sueño lento, se produce cuando cesa la liberación de acetilcolina y las neuronas talámicas retornan a un estado de hiperpolarización, permitiendo a las células marcapasos del núcleo reticular del tálamo descargar de forma tónica y producir la sincronización del electroencefalograma. En esta fase, la respuesta talámica o cortical está bloqueada a estímulos generados interna o externamente. La supresión de las oscilaciones del sueño lento y el comienzo del sueño REM ocurre por una desinhibición en el tronco de circuitos locales inhibitorios que hacen cambiar la descarga talámica. Se ha sugerido que las neuronas colinérgicas del tronco son fundamentales en este cambio de descarga. Aunque se ha demostrado que se produce descarga talámica de acetilcolina durante la vigilia y el sueño REM, el modo de descarga en cada caso no está claro42. Recientemente se ha demostrado que el óxido nítrico sintetizado por neuronas colinérgicas puede modular la función de estas mismas células69. Locomoción El PPTg se ha considerado como el componente anatómico principal de la llamada "región locomotora mesencefálica", un área definida en términos fisiológicos, como aquélla desde la cual es posible inducir movimientos de locomoción coordinados en el animal con sección precolicular-postmamilar70. Se ha encontrado una correspondencia entre los puntos desde donde se inducen movimientos de locomoción en la rata y en el gato, con la localización anatómica del PPTg. La implicación del PPTg en la actividad locomotora está además en relación con sus conexiones con los ganglios basales, que intervienen en la regulación del movimiento. Los ganglios basales carecen de conexiones directas con centros motores del tronco o de la médula espinal y dado que el PPTg es el punto más caudal del neuroeje que recibe extensas conexiones de estas estructuras, como se ha descrito previamente45, se le ha considerado como la puerta de salida de información de los ganglios basales hacia centros motores y autonómicos de la protuberancia, bulbo y médula espinal. Por lo tanto, el PPTg o "región locomotora mesencefálica", recibe información relacionada con el control postural desde los ganglios basales y puede modular centros bulbares o medulares implicados en la locomoción. Integración límbico-motora El PPTg no sólo está implicado en la esfera motora, sino que por su relación con el estriado ventral también interviene en respuestas motivacionales65. Así, recientemente se ha avanzado en la consideración del papel que desempeña el PPTg en relación con los ganglios basales, y, más que una puerta de salida de información motora o motivacional, se le ha considera un centro integrador (probablemente no el único) de impulsos motores y motivacionales26. Esto significa que el PPTg puede representar uno de los sustratos neurales donde tiene lugar la transformación de motivación en acción o comportamiento26. El PPTg está muy bien situado anatómicamente para ser un integrador límbico-motor. Tiene conexiones con centros de control motor y autonómico en protuberancia y en bulbo29,30 y recibe información del estriado dorsal y ventral20,37,44. Si se considera que el estriado dorsal está implicado en memorias de hábitos y el estriado ventral en memorias asociativas71, en el PPTg nuevas asociaciones podrían interactuar con respuestas habituales. Así, se ha comprobado que las lesiones del PPTg producen alteraciones en el aprendizaje asociativo, y afectan a la potenciación en la respuesta condicionada que se produce por inyección de anfetamina en el núcleoaccumbens65. La inyección de anfetamina en este núcleo potencia la selectividad de la respuesta en controles mientras que en animales con lesiones del PPTg se potencia la respuesta de forma no selectiva, la condicionada y la no condicionada. Por lo tanto la lesión del PPTg no afecta a la motivación per se sino a la habilidad de responder selectivamente para buscar recompensas65,72. Los animales con lesiones del PPTg son deficientes en algunos aspectos de su habilidad para relacionar nuevos estímulos de aviso con su significado motivacional y utilizar esta asociación para impedir una respuesta de evitación adecuada. Los animales entrenados a hacerlo adecuadamente antes de la lesión no tienen un comportamiento tan erróneo después de la lesión del PPTg. Se piensa que la estrategia de respuesta se integra o procesa a niveles por encima del tronco del encéfalo y en el PPTg se seleccionarían determinados aspectos de esta estrategia, probablemente mediante la integración de componentes compatibles de diversas vías de salida. Alguno de estos canales deben contener información relacionada con la locomoción o el tono muscular, mientras que otros canales contendrían información de orientación o motivación26. IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS El PPTg se ha implicado en diversos procesos patológicos en los que existe alteración de alguna de las funciones en las que interviene este núcleo y que han sido analizadas en el apartado anterior. Por lo tanto, se ha estudiado su relación con enfermedades que se caracterizan por alteraciones del ciclo vigilia-sueño o del movimiento, o de ambas funciones. La patología del sueño incluye numerosos procesos. El paradigma de los síndromes que cursan con excesiva somnolencia diurna es la narcolepsia, enfermedad caracterizada además por alucinaciones hipnagógicas y cataplejia o pérdidas bruscas del tono muscular73. Los ataques de somnolencia consisten en bruscas instauraciones de sueño REM. Se piensa que en la narcolepsia debe existir un desequilibrio entre las proyecciones catecolaminérgicas del locus ceruleus y las colinérgicas del PPTg74. Se ha estudiado la implicación del PPTg en aquéllas enfermedades degenerativas del sistema nervioso caracterizadas por trastornos motores. Así, se ha encontrado pérdida neuronal en el PPTg en cerebros de pacientes con parálisis supranuclear progresiva75,76, que es una enfermedad caracterizada por alteraciones motoras tales como rigidez axial, bradicinesia y marcha inestable así como alteraciones de los movimientos oculares y demencia77. También se ha relacionado al PPTg con la enfermedad Parkinson por varios motivos. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la SN compacta que proyectan al estriado. Su etiopatogenia es desconocida y sus manifestaciones clínicas son fundamentalmente motoras, tales como bradicinesia, rigidez, temblor y alteraciones de la marcha78. El PPTg es, como ya se ha mencionado, un núcleo con amplias conexiones con los ganglios basales y que interviene en el control motor y de la locomoción64. Se ha encontrado pérdida de neuronas y cuerpos de Lewy en el PPTg de cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática o secundaria a tóxicos como los hidrocarburos76,79. Las neuronas del PPTg podrían morir por un mecanismo de muerte retrógrada o por los mismos mecanismos que provocan la muerte de las neuronas de la SN. El deterioro de la inervación colinérgica del tálamo, que proviene fundamentalmente del PPTg, es importante en determinados aspectos de la enfermedad de Parkinson como es el temblor80. En relación con el posible papel de la excitotoxicidad como patogenia de las enfermedades neurodegenerativas, se ha postulado que el PPTg podría participar en la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la SN ya que ejerce sobre ellas una acción excitadora mediante sus proyecciones glutamatérgicas19. En relación con la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson, se ha sugerido que los trastornos locomotores y posturales pueden ser consecuencia no sólo de la inhibición talámica secundaria a la excesiva actividad gabaérgica del globo pálido medial, secundaria a su vez a la disminución de la inervación gabaérgica proveniente de un estriado deficitario en dopamina, sino también a la inhibición excesiva del PPTg, que interviene en el control locomotor y también recibe proyecciones aferentes del globo pálido81. Finalmente, lesiones excitotóxicas del PPTg en primates producen hemiparkinsonismo y se postula que este cuadro es consecuencia de la disminución de la actividad de las neuronas nigroestriadas provocada a su vez por la deficiente inervación del PPTg a la SN63. En la esquizofrenia, trastorno caracterizado por síntomas psicóticos así como por alteraciones de atención y cognitivas, apatía y déficit emocional82, se ha estudiado también la posible participación del PPTg. En cerebros de pacientes con esta enfermedad se ha encontrado un aumento en el número de neuronas en este núcleo83 lo que indica que una de las posibles causas de la esquizofrenia podría ser una alteración del desarrollo prenatal. Estos hallazgos sugieren además una participación de la formación reticular del tronco del encéfalo en la patofisiología de la esquizofrenia y pueden explicar algunos de los síntomas que aparecen en ocasiones, como son las alteraciones de la marcha y del ciclo vigilia-sueño y, quizás, las alucinaciones. En resumen, el PPTg es un pequeño núcleo que, por su situación anatómica y por sus numerosas conexiones, participa en funciones muy diversas. Para integrar su papel en funciones tan variadas, se ha considerado como un centro ritmogénico de la formación reticular del tronco del encéfalo y, por otro lado, teniendo en cuenta sus conexiones con los ganglios basales y las alteraciones del comportamiento que provoca su lesión, como un centro de integración límbico-motora. Su disfunción se ha puesto en relación con enfermedades caracterizadas fundamentalmente por alteraciones del ciclo vigilia-sueño o del movimiento, o de ambas funciones.