Esta no es bioquímicamente semejante a la encefalopatía portal del daño hepático crónico. En esta última, los cortocircuitos de la sangre portal juegan un papel fundamental en el desarrollo de los síntomas. En la insuficiencia hepática aguda grave (IHAG), si bien los síntomas son indistinguibles de los que pueden presentar pacientes portadores de un daño hepático crónico, la encefalopatía es predominantemente el resultado de un verdadero desastre metabólico, en el que la insuficiencia hepatocelular es el fenómeno fundamental. La consecuencia de ella es la ausencia o grave déficit de metabolización de productos tóxicos por parte del hígado y la producción de metabolitos anormales (amonio, mercaptanos, ácidos grasos, fenoles y ácido gama aminobutírico). Estos atraviesan la barrera hematoencefálica y actúan como factores perturbadores de la actividad cerebral.
A ello se agregan otro factores que pueden favorecer la encefalopatía y ser causa de coma por sí mismos. Entre ellos, los trastornos del equilibrio ácido básico, la hipoglicemia (Ver Hipoglicemia), la sepsis, la insuficiencia renal (VerInsuficiencia Renal) y el edema cerebral, cuya etiología puede ser multicausal. Este último es de gran relevancia ya que alrededor de un 80% de los pacientes que fallecen en IHAG lo presentan (Ver Edema Cerebral).
La encefalopatía es la manifestación clínica más aparente de la IHAG (Fig.2) y constituye un criterio a la vez diagnóstico y pronóstico (Ver Pronóstico).
El tiempo que transcurre entre el inicio de los síntomas y el desarrollo de encefalopatía es variable según la etiología. En la hepatitis viral es en promedio algo mayor para el virus C (21 días) que para los virus A (10 días) y B (7 días) (VerEtiología).
En el caso de drogas, como el paracetamol, puede desarrollarse en horas (Ver Daño hepático por Drogas).
La encefalopatía es clínicamente indistinguible de la que presentan los pacientes con daño hepático crónico. Puede iniciarse con somnolencia y estupor progresivos, por cierta lentitud en los gestos y el lenguaje, algún grado de confusión mental, por una conducta inadecuada o cursar con fases de importante agitación psicomotriz. La progresión hacia el coma puede ser muy rápida (en pocas horas). En estos casos a veces la ictericia no alcanza a hacerse evidente y la encefalopatía puede ser confundida con otras causas de coma tales como meningitis o encefalitis (Ver Búsqueda Etiológica). En otra oportunidades el paciente puede permanecer durante días en grados intermedios, con oscilación más o menos notable de los síntomas descritos.
El EEG en estos casos, además de asegurarnos el diagnóstico de encefalopatía hepática puede ayudarnos a determinar el pronóstico (Fig.1).
El grado de encefalopatía se relaciona tambien con la mortalidad: sólo el 20 % de aquellos que llegan a un nivel de encefalopatía grado III-IV, sobreviven y lo hacen más del 65% de los que sólo alcanzan un grado I-II (Ver Tratamiento de la Encefalopatía Hepática y el Edema Cerebral).
Hipoglicemia en la insuficiencia hepática aguda grave
Es una complicación muy frecuente (40%), que puede presentarse en cualquier momento de la evolución.Es el resultado combinado de ayuno, exceso de insulina por menor catabolización hepática de ésta y desaparición de las reservas de glicógeno en un hígado incapaz de almacenarlo. Puede manifestarse pòr sudoración profusa, agravar el coma y producir crisis convulsivas. El uso de suero glucosado hipertónico, muchas veces no logra enmendarla (Ver Medidas Terapéuticas Iniciales).
Otro trastorno relacionado es la acidosis láctica, producto de la inadecuada perfusión tisular por la aparición de cortocircuitos arteriovenosos. El hallazgo de acidosis láctica es un signo ominoso de la evolución (Ver Pronóstico).
Es necesario tener en cuenta que la hipoglicemia tambien puede hacerse presente en el curso de una hepatitis viral habitual, como resultado de ayuno producto de la anorexia y la presencia de vómitos (Ver Examen Físico de la Hepatitis de Curso Habitual). En estos casos la hipoglicemia produce algunos síntomas, tales como lentitud en el lenguaje y ocasionalmente algo de confusión mental. A menudo se trata únicamente de un hallazgo de laboratorio y es fácilmente corregible mediante la administración de glucosa.
Daño hepático agudo
Insuficiencia Renal en la insuficiencia hepática aguda
La insuficiencia renal está presente hasta en un 55% de los pacientes con IHAG, y su existencia está asociada a una elevada mortalidad (Ver Pronóstico).
Su aparición parece independiente del grado de alteración de la función hepática. La concentración plasmática de urea, como en el daño hepático crónico, no es un buen parámetro de insuficiencia renal, ya que la síntesis hepática de urea está dificultada por la insuficiencia hepática. Los niveles séricos de creatinina constituyen el mejor parámetro en estos pacientes.
En la patogenia de la insuficiencia renal se consideran involucrados diversos factores:
a) En los casos de insuficiencia renal funcional (aproximadamente el 50%) se han invocado los mismos mecanismos que en la insuficiencia renal de la cirrosis hepática:
El desequilibrio entre los sistemas vasoconstrictores (renina-angiotensina y sistema nervioso simpático) activados como consecuencia de los cambios hemodinámicos sistémicos (vasodilatación sistémica) y la disminución de los sistemas vasodilatadores renales (prostaglandinas renales y sistema kalikreína-kinina renal) con la consiguiente disminución del flujo plasmático renal.
b) En los casos de necrosis tubular están involucrados los trastornos hemodinámicos y la posible administración de fármacos nefrotóxicos. Probablemente participen además como factores coadyuvantes la sepsis y la endotoxina bacteriana, potente vasoconstrictor cuyo clearence hepático está disminuído en estos pacientes.
Las medidas profilácticas de la aparición de insuficiencia renal (evitar hipotensiones prolongadas, sepsis y la administración de fármacos nefrotóxicos) permiten prevenir las alteraciones hidroelectrolíticas, la hipervolemia, la acidosis metabólica y los restantes problemas que comporta una insuficiencia renal, mejorando de esta manera el pronóstico de estos pacientes.
| Una de las clasificaciones de encefalopatía hepática. |  |
Etiología de la insuficiencia hepática aguda grave (IHAG)
La IHAG puede tener diversas etiologías. Si bien la etiología viral persiste como la más frecuente, es razonable suponer que el avance en las medidas preventivas de las enfermedades infecciosas irá cambiando el espectro etiológico en el futuro. El desarrollo tecnológico hace cada vez más frecuente el uso de medicamentos y productos químicos potencialmente hepatotóxicos. En algunos países del hemisferio norte, el daño hepático agudo por paracetamol constituye hoy en día una frecuente causa de daño hepático fulminante. Este ejemplo ilustra el concepto de un eventual cambio en la etiología de esta poco frecuente, pero grave complicación en los años venideros. (VerDaño hepático por drogas).
Hepatitis Viral Aguda: Es la causa más frecuente de IHAG, seguida a gran distancia en orden de frecuencia por tóxicos y fármacos, lesiones vasculares e infiltraciones grasas de tipo microvesicular. Los virus más frecuentemente responsables son los virus de la hepatitis A,B,C, y D. La probabilidad de desarrollar esta evolución así como la gravedad y mortalidad de la misma, dependen del tipo de virus. Se debe tener presente además, que la prevalencia de los diferentes virus es variable en las diversas áreas geográficas (.
Con respecto al tipo de virus involucrado en el pasado se atribuyó al entonces llamado virus no-A no-B, al menos un tercio de los casos de hepatitis fulminante. Actualmente, la posibilidad de identificar el virus C ha logrado establecer su inocencia al descartar su presencia mediante la negatividad de anticuerpos anti virus C, o ausencia de PCR + para virus C en muestras guardadas de dichos casos. El virus D o agente delta es un virus defectivo que precisa del virus B para su replicación. Su responsabilidad en el desarrollo de IHAG parece ir en aumento en relación al incremento del consumo de drogas por vía parenteral y está presente en un tercio de los casos de hepatitis fulminante por virus B.
Otras causas menos frecuentes de IHF
1. Paracetamol: Representa una causa frecuente de IHAG en los países anglosajones, casi siempre con fines de suicidio y constituye una causa de elevada mortalidad.
2. Amanita phalloides: Constituye una causa relativamente frecuente de IHAG en algunas zonas europeas donde se acostumbra a comer hongos silvestres (Francia y España).
3. Necrosis isquémica hepatocelular: Es relativamente frecuente un incremento de transaminasas, con o sin ictericia, como respuesta hepatocelular a un shock de cualquier etiología. Sin embargo muy pocos casos desarrollan un cuadro de IHAG.
4. Síndrome de Budd-Chiari agudo: La trombosis brusca y masiva de las venas suprahepáticas puede manifestarse como un cuadro de IHAG. Existe alguna evidencia de que los individuos proclives a desarrollar este tipo de trombosis, son heterozigotos portadores de elevadas cantidades de proteína C circulante, en quienes algún desencadenante (uso de anticonceptivos hormonales por ejemplo), se provoca la trombosis de grandes vasos.
5. Ligadura quirúrgica de la arteria hepática: Como tratamiento del carcinoma hepatocelular en presencia de una trombosis portal puede provocar una necrosis isquémica hepática masiva y como consecuencia una IHAG.
6. Esteatosis aguda del embarazo: Se trata de un cuadro excepcional (1/15.000 embarazos), consistente en una esteatosis hepática microvesicular, que puede aparecer en el tercer trimestre del embarazo y se asocia en la mitad de los casos a una toxemia gravídica. Generalmente cursa sin signos de insuficiencia hepática grave, y sólo de forma extraordinaria puede ser causa de daño hepático fulminante.
7. Síndrome de Reye: También consiste en una esteatosis microvesicular que afecta fundamentalmente a niños y puede cursar con una IHAG.
El resto de causas expuestas son todavía más infrecuentes.
Concepto de hepatotoxicidad
La gran mayoría de los compuestos exógenos que ingresan al organismo sufren una serie de cambios estructurales mediante diversos procesos de biotransformación. En ocasiones estos cambios estructurales pueden provocar la aparición de nuevas enfermedades.Una cantidad creciente de estas substancias denominadas xenobióticos, consumidas diariamente por el hombre son capaces de provocar reacciones adversas (Ver Clasificación de Hepatotoxicidad). Además, con frecuencia las alteraciones se producen en el contexto de otra enfermedad que ha motivado el consumo del medicamento, lo que contribuye a dificultar el diagnóstico.
Xenobióticos son moléculas ajenas al medio interno, que ejercen su acción sobre éste modificando algunas funciones o el comportamiento biológico de organelos y que no pueden ser incorporados como estructura ni usados como fuente energética por el organismo y deben ser eliminados.
La mayor parte de los xenobióticos son liposolubles. La liposolubilidad permite su absorción por difusión pasiva a través de la membrana apical lipídica de los enterocitos. Una vez absorbidos viajan en el organismo unidos a proteínas plasmáticas, básicamente la albúmina, o se unen al tejido graso. Los sistemas de detoxificación preferentemente hepáticos, están destinados a conferirles mayor polaridad a fin de facilitar su excreción. El hígado los modifica para aumentar su polaridad y hacerlos hidrosolubles. Las moleculas ya hidrosolubles, pueden volver al plasma y ser eliminadas por la orina o pasar a la bilis y ser eliminadas con las deposiciones. De esta forma, la eficiencia de la eliminación de substancias lipofílicas, depende de su conversión a substancias polares e hidrosolubles, fenómeno que es habitualmente el factor limitante en la eliminación de las drogas desde el organismo (Ver Biodisponibilidad de Drogas).
Alguna de las características más significativas que permiten al hígado realizar sus tareas de biotransformación son las siguientes:
* El endotelio que tapiza los sinusoides está provisto de poros o fenestraciones que permiten el pasaje de la mayor parte de las proteínas del plasma hacia el espacio de Disse. De esta forma las moléculas se ponen en contacto directo con la membrana hepatocitaria y pueden difundir o ser transportadas activamente al interior del hepatocito.
* El hígado posee además los sistemas enzimáticos y de transporte capaces de ejercer estas funciones. En este sentido conviene tener presente que el hepatocito posee mecanismos normales para biotransformar compuestos endógenos que recibe en forma fisiológica. Estos mecanismos adaptativos son los mismos que utiliza para la metabolización de compuestos exógenos, consiguiendo pleno éxito en la mayoría de los casos. Teniendo en cuenta la gran cantidad de compuestos que entran en contacto con el organismo, las reacciones adversas a drogas constituyen una excepción.
* La unidad funcional o acino hepático tiene particularidades que dependen de su estructura y que lo hacen diferente de un acino glandular habitual, ejerciendo los hepatocitos diferentes funciones según su ubicación en el acino.
* Hay diferencias estructurales, de concentración de oxígeno, enzimas y organelos entre los hepatocitos, que también dependen de la zona acinar en que están ubicados .
* Todo esto permite explicar en parte porqué diferentes drogas afectan anatómicamente a distintas zonas del acino (Ver Histología de Hepatoxicidad), de acuerdo a la concentración que alcancen potenciales metabolitos tóxicos, de acuerdo a la mayor o menor disponibilidad de vías metabólicas específicas en una zona determinada y de acuerdo al gradiente de oxígeno que existe en el acino. Por su ubicación geográfica entre el medio externo y el medio interno y por estar especialmente dotado para ejercer estas funciones, el hígado es órgano blanco de una gran variedad de agentes tóxicos, lo que lo expone preferentemente a presentar reacciones adversas a drogas.
Búsqueda Etiológica de la Insuficiencia hepática aguda
La búsqueda del agente causal (Ver Etiologías), es importante, tanto por el pronóstico, que depende en parte de dicho factor (Ver Pronóstico), como por el tratamiento, que en el caso del paracetamol, si es suficientemente precoz, puede modificar el curso de la enfermedad (Ver Tratamiento del Daño Hepático por Drogas). Por estas razones es importante hacer una búsqueda sistemática de la etiología. Para ello, se debe tener en cuenta:
1. Historia clínica detallada y exploración física cuidadosa:
Son importantes los antecedentes epidemiológicos investigando la probable existencia de tóxicos o fármacos, contactos recientes con individuos afectos de hepatitis aguda viral, transfusiones, punciones accidentales en personal sanitario, hemodiálisis, inoculaciones a través de material no desechable, intervenciones odontológicas recientes, contactos sexuales con individuos portadores del virus B, promiscuidad sexual homo o héterosexual, antecedentes de intentos de suicidio previos o depresión, adicción a drogas por vía parenteral, etc..
En el exámen físico, debe investigarse la existencia de fístulas arteriovenosas (dializados) o la presencia eventual de punciones venosas previas (Ver Examen Físico).
2. Determinación de los diferentes marcadores serológicos de infección activa por los virus de la hepatitis (Fig.2).
Si el IgM anti-HBc es positivo, el diagnóstico es de hepatitis aguda B independientemente de la existencia o no del HBsAg . En casi todos los casos de hepatitis aguda B el HBsAg y el IgM anti-HBc son positivos, pero en las hepatitis fulminantes el HBsAg es depurado muy rápidamente, de modo que algunas veces los niveles de HBsAg en sangre ya son indetectables cuando el paciente es atendido. En estos casos el diagnóstico debe basarse en la positividad del IgM anti-HBc.
En los casos de sospecha de infección por el virus C, la técnica de PCR (VHC-RNA), que refleja la existencia de infección activa, debe determinarse sólo si los anticuerpos anti-VHC son positivos por técnicas de segunda generación. En general, la PCR es una técnica muy sensible pero de difícil realización e interpretación, por lo que no está al alcance de la mayor parte de laboratorios clínicos (Foto PCR).
Ante la sospecha de infección por el virus D (Foto), si el HDAg y el Anti-VHD total son negativos, es recomendable efectuar una segunda determinación dos o tres semanas después. Otra alternativa es examinar la presencia de IgM anti-VHD en caso de disponer de posibilidades técnicas. Ante cualquier caso de hepatitis aguda con marcadores de infección por VHD es importante establecer si se trata de una coinfección B y D o de una sobreinfección D de un portador B mediante la determinación de IgM anti-HBc.
En resumen, los marcadores serológicos de infección activa por los virus de la hepatitis que deben solicitarse como primera instancia ante un paciente con IHAG son: IgM anti-VHA, HBsAg, IgM anti-HBc, anticuerpos anti-VHC e IgM anti-VHD o anticuerpos anti-VHD totales (según el momento de la evolución).
3. Si se sospecha una etiología tóxica (Ver Daño hepático por drogas), deben realizarse las determinaciones plasmáticas correspondientes (paracetamol, alfa- amanitina etc.).
4. Finalmente, el examen histológico puede ser de interés tanto para el diagnóstico etiológico como para descartar la existencia de una hepatopatía previa
Tratamiento de la Encefalopatía Hepática y el Edema Cerebral
El tratamiento de la encefalopatía hepática en la IHAG se basa en la administración de lactulosa y enemas de limpieza. El resultado de estas medidas es más bien pobre, debido a la patogenia de la encefalopatía en el daño hepático agudo (Ver Encefalopatía Hepática).Dada la elevada frecuencia de edema cerebral y que éste es el responsable directo del fallecimiento de más de la cuarta parte de los casos (Ver Edema Cerebral), deben adoptarse siempre medidas profilácticas para intentar que esta complicación no aparezca, y en caso de presentarse debe detectarse lo antes posible con el objeto de aplicar un tratamiento eficaz.
Es imprescindible el control frecuente del estado neurológico con registro de la presión intracraneana (PIC) en los casos de encefalopatía grados III y IV . En todo momento debe asegurarse el adecuado drenaje de las yugulares y la oxigenación, así como la hiperventilación con sedación, intubación y ventilación mecánica si es necesario, como medidas preventivas.
Si la PIC aumenta más allá de 30 mm de Hg o frente a la aparición de síntomas de hipertensión endocraneana, (Ver Edema Cerebral), deben ponerse en marcha en forma inmediata las medidas específicas destinadas al tratamiento de dicha hipertensión.
ENCEFALOPATIA HEPATICA
Es un síndrome de alteración mental que aparece en pacientes con insuficiencia hepática aguda o crónica. En algunos casos raros puede ocurrir en ausencia de daño hepático (síndromes hiperamoniémicos).
La encefalopatía hepática aguda se presenta en casos de necrosis hepática masiva asociada con infecciones virales, fármacos, tóxicos, o con esteatosis micronodular que suele presentarse con medicamentos, como las tetraciclinas, administrados por vía intrevenosa o en el hígado graso del embarazo. Las manifestaciones clínicas son diversas y varían desde cambios sutiles de la personalidad hasta el coma profundo (Tabla No. 1).
Tabla No.1
ESTADIOS DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
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Estadio
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Síntomas
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Signos
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| I
II
III
IV
| Cambios de personalidad
Confusión mental
Coma ligero - Estupor
Coma profundo
| Apraxia: dificultad para escribir
Asterexis: fetor hepático
Asterexis: fetor hepático, rigidez, hiperreflexia
Tono muscular disminuido, hiperreflexia
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ETIOPATOGENIA
La etiología de la encefalopatía hepática no está bien establecida. En la mayoría de las veces es el resultado de una alteración metabólica, reversible, que puede tener su origen en un empeoramiento gradual de una enfermedad hepática o en un deterioro repentino de la función hepática, como ocurre en la hepatitis fulminante. Otra situación clínica es aquella en la que el paciente con una enfermedad hepática crónica estable, como la cirrosis con hipertensión portal, desarrolla la encefalopatía debido a una o varias de las causas precipitantes enumeradas en la tabla No. 2.
La hipertensión portal es causa frecuente de encefalopatía, y el cuadro puede hacerse más marcado luego que el paciente ha sido sometido a una derivación, o "shunt" portosistémico. En la práctica clínica ésta es la causa más frecuente.
Tabla No. 2
Causas desencadenantes de encefalopatía hepática
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Debido a la pérdida de la capacidad filtradora del hígado y a la disminución en la función de dicho órgano, se acumulan varias toxinas que pueden interaccionar entre sí y alterar la función cerebral. Entre estas substancias se incluyen el amonio, un aumento en las concentraciones de los neurotransmisores inhibidores, como el ácido gammaaminobutírico (GABA), la octopamina y la serotonina. Colateralmente se presenta un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y alteraciones del metabolismo de la energía cerebral. Es probable que estos mecanismos no se excluyan mutuamente y que por el contrario, actúen en forma sinérgica para producir el síndrome clínico de la encefalopatía hepática.
DIAGNOSTICO
CUADRO CLINICO
El diagnóstico de la encefalopatía hepática depende de la existencia de una enfermedad hepática, desde la insuficiencia hepática aguda y la toxicidad por fármacos, hasta las enfermedades crónicas, tales como la hepatropatía alcohólica o la cirrosis.
En la historia clínica se hace énfasis especial en los antecedentes de enfermedades del hígado diagnosticadas con anterioridad, una historia de alcoholismo o de hepatitis. Transfusiones de sangre previas o abuso de drogas por vía intravenosa pueden sugerir una hepatitis crónica B o C. La utilización de fármacos hepatotóxicos, como la metildopa, la nitrofurantoina o la isoniácida, puede ser causa de una hepatopatía crónica, mientras que una dosis alta de paracetamol puede ser causante de una necrosis hepatocelular fulminante.
El cuadro clínico incluye tres elementos: cambios en el estado mental, hedor hepático y asterixis. El hedor hepático se refiere al aliento fétido del paciente. La asterixis es un temblor por sacudidas, irregular y bilateral de las manos, debido a una interrupción momentánea y brusca del tono muscular de los antebrazos.
El examen físico se centra en la búsqueda de los estigmas característicos de las enfermedades hepáticas: ictericia, nevus en araña, ginecomastia, atrofia testicular, venas distendidas en la pared abdominal (cabeza de medusa) y ascitis.
La exploración neurológica durante los estadíos precoces suele mostrar apraxia de construcción y dificultad para escribir. Otros hallazgos físicos son la rigidez de las extremidades e hiperreflexia. En el estadío de coma profundo suele haber pérdida del tono muscular y disminución de los reflejos tendinosos profundos.
LABORATORIO
Pruebas de funcionamiento hepático alteradas. Dentro de éstas, las de mayor valor son la concentración sérica de albúmina y el tiempo de protrombina, porque reflejan la función de síntesis.
Amonio sérico. Las concentraciones suelen ser altas en los enfermos con encefalopatía hepática, si bien no guardan relación con el grado de la enfermedad, por lo cual su medición se limita únicamente al seguimiento del paciente para valorar su respuesta al tratamiento. Es de esperarse que disminuyan los niveles de amonio sérico en los casos en que la terapia instituida sea efectiva.
Electrolitos séricos. El hallazgo más frecuente es la hiponatremia.
Gases arteriales. La presencia de alcalosis respiratoria, secundaria a la hiperventilación de origen central, es un dato característico de la mayoria de los enfermos, al menos inicialmente.
Electroencefalograma. Se pueden observar ondas de gran amplitud y baja frecuencia sin cambios focales; es frecuente que haya ondas trifásicas en rachas paroxísticas. Aunque estos cambios son característicos, no son diagnósticos. Es así como enfermos con otras encefalopatías metabólicas, como la uremia y la narcosis por anhídrido carbónico, pueden exhibir hallazgos semejantes.
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